眼合併症型SJS/TEN発症における微生物関与の検証と病態解明ならびに発症予測

• 研究課題/領域番号: 23K24503
• 補助金の研究課題番号: 22H03244 (2022-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2022-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56060:眼科学関連
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 外園 千恵 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30216585)
• 研究分担者: 木下 茂 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30116024) ; 上田 真由美 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (60398386)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2024年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2023年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2022年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: SJS/TEN / 自然免疫 / 遺伝子解析 / 角化 / 眼表面上皮 / マイクロアレイ / TLR3 / ポリジェニック解析 / 眼合併症 / 微生物 / ゲノム解析

研究開始時の研究の概要

本研究では、SJS/TENによる失明の回避と予後向上を目的に、眼表面の炎症の病態解析、新規手法によるゲノムデータ解析を行い、自然免疫応答異常と病態の関連を明らかにして、発症予防、発症後の治療、発症予測に役立てる。

研究実績の概要

本研究では、SJS/TENによる失明の回避と予後向上を目的に、眼表面の炎症の病態解析、新規手法によるゲノムデータ解析を行い、自然免疫応答異常と病態の関連を明らかにする。
本年度は、 眼表面（OS）疾患の慢性期における病的角化の分子メカニズムを調べるために、Stevens-Johnson症候群、眼瘢痕性類天疱瘡、前眼部ブドウ球腫の3名の病的角化症患者から得られた眼表面上皮細胞について、オリゴヌクレオチドマイクロアレイを用いて網羅的な遺伝子発現解析を行った。一部の転写産物における発現は、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応を用いて確認した。その結果、コントロールと比較して、病的角化上皮細胞では3118遺伝子が2分の1以上の有意な発現上昇を示した（P < 0.05）。角化、脂質代謝、酸化還元酵素に関与する遺伝子はアップレギュレートされ、細胞応答に関与する遺伝子や転写因子（TF）はダウンレギュレートされた。これらの遺伝子について、さらに遺伝子オントロジー解析と既知の報告により、TFとレチノイン酸（RA）に関する解析を行った。TFであるMYBL2、FOXM1、SREBF2の発現は上昇し、TFであるELF3の発現は有意に低下した。AKR1B15、RDH12、CRABP2、すなわち角化を抑制することが知られているRAに関連する遺伝子の発現は20倍以上増加し、RARB、RARRES3遺伝子の発現は50分の1に減少した。CRABP2、RARB、RARRES3の発現変化はqRT-PCRでも確認された。これらの結果から、病的角化眼表面では、ビタミンA代謝異常を含む共通の転写産物の変化が病的角化のメカニズムに関与していると考えられた。
また、本年度は、自然免疫に着目した眼表面の炎症病態の解析も継続して行っている。さらに、ゲノムデータの新規解析法による疾患発症リスクの解析も継続して解析中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

自然免疫に着目した眼表面の炎症病態の解析についても、一つ論文を出版しており、重要な成果を得ている。自然免疫および炎症に着目した眼表面における瘢痕化・角化の解析についても大きな成果を得ており、、現在、論文投稿中である。ゲノムデータの新規解析法による疾患発症リスクの解析についても、研究協力者（理化学研究所　生命医科学研究センター　莚田泰誠チームリーダー）と一緒に解析を進めており、全体としても、おおむね順調に進展していると考えらえる。

今後の研究の推進方策

自然免疫に着目した眼表面の炎症病態の解析と、ゲノムデータの新規解析法による疾患発症リスクの解析を継続して、SJS/TENによる失明の回避と予後向上を目的に、自然免疫応答異常と病態の関連を明らかにして、発症予防、発症後の治療、発症予測に役立てる。

研究成果

• [雑誌論文] Positive regulation of innate immune response by miRNA-let-7a-5p (2023)
  • 著者名/発表者名: Ueta Mayumi、Nishigaki Hiromi、Komai Seitaro、Mizushima Katsura、Tamagawa-Mineoka Risa、Naito Yuji、Katoh Norito、Sotozono Chie、Kinoshita Shigeru
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 13 ページ: 1025539-1025539
  • DOI: 10.3389/fgene.2022.1025539
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Post-acute phase and sequelae management of epidermal necrolysis: an international, multidisciplinary DELPHI-based consensus (2023)
  • 著者名/発表者名: Ingen-Housz-Oro S, Schmidt V, Ameri MM, Abe R, Brassard A, Mostaghimi A, Paller AS, Romano A, Didona B, Kaffenberger BH, Ben Said B, Thong BYH, Ramsay B, Brezinova E, Milpied B, Mortz CG, Chu CY, Sotozono C, Gueudry J, Fortune DG, Dridi SM, Tartar D, Do-Pham G, Gabison E, Phillips EJ, Lewis F
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis 巻: 18(1) 号: 1 ページ: 33-33
  • DOI: 10.1186/s13023-023-02631-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences in gene regulation by TLR3 and IPS-1 signaling in murine corneal epithelial cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Komai S, Ueta M, Nishigaki H, Mizushima K, Naito Y, Kinoshita S, Sotozono C
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 13(1) 号: 1 ページ: 7925-7925
  • DOI: 10.1038/s41598-023-35144-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Topical Betamethasone Treatment of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis with Ocular Involvement in the Acute Phase (2023)
  • 著者名/発表者名: MATSUMOTO KAORI、UETA MAYUMI、INATOMI TSUTOMU、FUKUOKA HIDEKI、MIENO HIROKI、TAMAGAWA-MINEOKA RISA、KATOH NORITO、KINOSHITA SHIGERU、SOTOZONO CHIE
  • 雑誌名: American Journal of Ophthalmology 巻: 253 ページ: 142-151
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2023.05.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-Term Benefits of Tear Exchangeable Limbal-Rigid Contact Lens Wear Therapy in Stevens?Johnson Syndrome Cases (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Yamato、Ueta Mayumi、Kinoshita Shigeru、Kida Teruyo、Sotozono Chie
  • 雑誌名: Eye & Contact Lens: Science & Clinical Practice 巻: Publish Ahead of Print 号: 6 ページ: 247-253
  • DOI: 10.1097/icl.0000000000000989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Severe ocular complications of SJS/TEN and associations among pre-onset, acute, and chronic factors: a report from the international ophthalmology collaborative group (2023)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Inoue C, Nakata M, Sotozono C, Kim MK, Wakamatsu T, Jongkhajornpong P, Saeed H, Rauz S, Ma DH, Yoon KC, Puangsricharern V, Bouchard C, Ahmad S, Seo KY, Joo CK, Gomes JAP, Chodosh J, Kinoshita S, Teramukai S
  • 雑誌名: Front Med (Lausanne) 巻: 10 ページ: 1189140-1189140
  • DOI: 10.3389/fmed.2023.1189140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development and Validation of a Novel Score to Predict Mortality in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: CRISTEN. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hama N, Sunaga Y, French LE, Chen WT, Chung WH, Chu CY, Abe R. et al
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol Pract. 巻: 11（10） 号: 10 ページ: 3161-3168
  • DOI: 10.1016/j.jaip.2023.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Strategic combination of cultivated oral mucosal epithelial transplantation and postoperative limbal-rigid contact lens-wear for end-stage ocular surface disease: a retrospective cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: Aziza Y, Imai K, Itoi M, Yoshioka H, Komai S, Kitazawa K, Sitompul R, Ueta M, Fukuoka H, Inatomi T, Kinoshita S, Sotozono C
  • 雑誌名: Br J Ophthalmol 巻: － 号: 8 ページ: 1177-1183
  • DOI: 10.1136/bjo-2023-323617
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Susceptibility Genes and HLA for Cold Medicine-Related SJS/TEN with SOC (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueta Mayumi
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 13 ページ: 912478-912478
  • DOI: 10.3389/fgene.2022.912478
  • 査読あり
• [雑誌論文] Challenges in the management of bilateral eyelid closure in Stevens-Johnson Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Aziza Y, Harada K, Ueta M, Fukuoka H, Kinoshita S, Sotozono C
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol Case Rep 巻: 26 ページ: 101473-101473
  • DOI: 10.1016/j.ajoc.2022.101473
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Risk factors for sepsis and effects of pretreatment with systemic steroid therapy for underlying condition in SJS/TEN patients: Results of a nationwide cross-sectional survey in 489 Japanese patients. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sunaga Y, Hama N, Ochiai H, Kokaze A, Lee ES, Watanabe H, Kurosawa M, Azukizawa H, Asada H, Watanabe Y, Yamaguchi Y, Aihara M, Mizukawa Y, Ohyamag M, Abe R, Hashizume H, Nakajima S, Nomurai T, Kabashima K, Tohyama M, Takahashi H, Mieno H, Ueta M, Sotozono C, Niiharam H, Morita E, Sueki H.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 107(2) 号: 2 ページ: 75-81
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2022.07.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Japanese Research Committee on Severe Cutaneous Adverse Reaction. Multi-state model for predicting ocular progression in acute Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita F, Yokota I, Mieno H, Ueta M, Bush J, Kinoshita S, Sueki H, Asada H, Morita E, Fukushima M, Sotozono C, Teramukai S
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 16 号: 12 ページ: e0260730-e0260730
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0260730
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Stem Cell Recon in SJS (2024)
  • 著者名/発表者名: Sotozono C
  • 学会等名: The 39th Asia-Pacific Academy of Ophthalmology Congress (APAO)
  • 国際学会
• [学会発表] Long-term Outcomes of Autologous Cultivated Oral Mucosal Epithelial Transplantation for Corneal Reconstruction in Patients With Severe Ocular Surface DisordersB (2024)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka H, Aziza Y, Inatomi T, Kinoshita S, Komai S, Sotozono C
  • 学会等名: The 39th Asia-Pacific Academy of Ophthalmology Congress (APAO)
  • 国際学会
• [学会発表] SJS/TEN全国疫学調査450例に基づく急性期限重症度リスク因子の解明 (2024)
  • 著者名/発表者名: 松本晃典, 中田美津子, 手向井聡, 上田真由美, 外園千恵
  • 学会等名: 角膜カンファランス2024(第48回日本角膜学会総会・第40回日本角膜移植学会)
• [学会発表] Treatment Strategies for Severe Ocular Surface Disorders Using Sacracy (2023)
  • 著者名/発表者名: Sotozono C
  • 学会等名: The Joint Meeting of Faculty of Medicine, Chulalongkorn University and Faculty of Medicine, Kyoto Prefectural University of Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] SJS／TEN眼合併症と発症前, 急性, 慢性期 要因との関連性：国際眼科共同研究の報告. SJS／TEN眼合併症と発症前, 急性, 慢性期 要因との関連性：国際眼科共同研究の報告 (2023)
  • 著者名/発表者名: 上田真由美, 井上史嵐, 中田美津子, 外園千恵, 木下 茂, 手良向 聡
  • 学会等名: 第77回日本臨床眼科学会
• [学会発表] Sub-acute and chronic management of ocular sequele in Stevens-Johnson Syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sotozono C
  • 学会等名: Scientific meeting schedule comprehensive management in ocular surface problem
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dramatic Decrease of Ocular Sequelae in SJS/TEN Cases due to Early Treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Mieno H, Ueta M, Nakata M, Teramukai S, Kinoshita S, Sotozono C
  • 学会等名: American Academy of Ophthalmology 2022 (AAO)
  • 国際学会
• [学会発表] Limbal-Rigid Contact Lens Wear for the Treatment of Ocular Surface Disorders: A Review. (2022)
  • 著者名/発表者名: Aziza Y, Itoi M, Ueta M, Inatomi T, Kinoshita S, Sotozono C.
  • 学会等名: American Academy of Ophthalmology 2022 (AAO)
  • 国際学会
• [学会発表] Subspecialty Day: Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Sotozono C
  • 学会等名: American Academy of Ophthalmology 2022 (AAO)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Current Benchmarks in the Use of COMET for Severe Ocular Surface Disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Sotozono C
  • 学会等名: World Cornea Congress Ⅷ
  • 国際学会 / 招待講演