| 研究課題/領域番号 |
23K24517
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| 補助金の研究課題番号 |
22H03259 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57020:病態系口腔科学関連
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
吉羽 永子 新潟大学, 医歯学系, 教授 (10323974)
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| 研究分担者 |
前田 健康 新潟大学, 医歯学系, 教授 (40183941)
前川 知樹 新潟大学, 医歯学系, 研究教授 (50625168)
大倉 直人 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (00547573)
吉羽 邦彦 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30220718)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2025年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2024年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2022年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
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| キーワード | ラミニンアイソフォーム / インテグリン / マクロファージ / シグナリング / THP-1 マクロファージ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
複数のサブタイプが存在し免疫機能の中心的役割を担うマクロファージ(Mφ)は，様々な疾患の病態形成に関与する。一方，基底膜の主要構成成分であるラミニンにも多くのアイソフォームがあり，多種多様な細胞の接着足場となる。本研究では,「組織特異的に発現するラミニンアイソフォームは異なるMφ表現型の誘導に関与する」という仮説を立て，その誘導メカニズムを解明し，ラミニンの炎症・免疫系に対する新たな機能を発掘する。
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| 研究実績の概要 |
免疫機能の中心的役割を担うマクロファージ(Mφ)には複数のサブタイプが存在し，様々な疾患の病態形成に関与することから，Mφをターゲットとする治療開発が進められている。一方，基底膜の主要構成成分であるラミニンはα鎖(1-5)/β鎖(1-3)/γ鎖(1-3)の組み合わせにより現在16種類以上のアイソフォームが報告され，多種多様な細胞の接着足場となる。そのラミニン受容体であるインテグリンはα鎖(3, 6, 7)/β鎖(1, 4)をもち，各ラミニンタイプへの結合特異性は異なることが知られている。
本研究では,「組織特異的に発現するラミニンアイソフォームは異なるMφ表現型の誘導に関与する」という仮説を立て，その誘導メカニズムを「ラミニンとインテグリンを介した細胞結合特異性」から解明し, 誘導因子を同定することを目的としている。これによりラミニンの炎症・免疫系に対する新たな機能を発掘し，Mφを標的とする医療開発の基盤とすることを目的としている。
R5年度は、R4年度に得られた特徴的な所見、すなわち、ラミニンα2鎖と最も親和性の高いインテグリンα7の結合により制御されるマクロファージの表現型について、そのシグナルを中心に解析し、興味ある知見を得ることができている。一方で、ラミニンα2鎖に対して弱いながらも親和性を有するインテグリンα6については、その機能を阻害しても顕著な変化が見られないことから、インテグリンα7とは全く異なったシグナルが機能していることが示唆された。
これらの結果は、さらに解析を進めることにより、新たな免疫療法の基盤となる可能性があると考えている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
α2鎖含有ラミニンアイソフォーム上で培養したTHP-1マクロファージにおいて、そのアイソフォームに、最も親和性の高いインテグリンα7の機能を阻害することで、全く異なる表現型の細胞に分化することが示された。令和5年度では、その際のシグナル伝達について解析し、その分化のメカニズムを一定程度明らかにすることができた。また、そこでは、生体内に最も広く分布するとされるα5鎖含有ラミニンアイソフォームとは、全く異なるシグナルが機能している可能性が示された。
ラミニンアイソフォームとラミニン関連インテグリンの間には、単に物理的な細胞の結合を超えた、これまでに知られてないそれぞれに異なる機能を有していることが示唆された。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまで得られたデータは、R6年度に開催される学術大会、及びシンポジウムで発表する予定であり、また、R6年度内には、国際誌への投稿・採択を計画している。平行して、引き続き他のラミニンアイソフォームの影響について解析を進める予定である。
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