マクロファージの表現型に影響する細胞外基質ラミニンの機能解析

• 研究課題/領域番号: 23K24517
• 補助金の研究課題番号: 22H03259 (2022-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2022-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57020:病態系口腔科学関連
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 吉羽 永子 新潟大学, 医歯学系, 教授 (10323974)
• 研究分担者: 前田 健康 新潟大学, 医歯学系, 教授 (40183941) ; 前川 知樹 新潟大学, 医歯学系, 研究教授 (50625168) ; 大倉 直人 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (00547573) ; 吉羽 邦彦 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30220718)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2025年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2024年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: ラミニンアイソフォーム / インテグリン / マクロファージ / シグナリング / THP-1 マクロファージ

研究開始時の研究の概要

複数のサブタイプが存在し免疫機能の中心的役割を担うマクロファージ(Mφ)は，様々な疾患の病態形成に関与する。一方，基底膜の主要構成成分であるラミニンにも多くのアイソフォームがあり，多種多様な細胞の接着足場となる。本研究では,「組織特異的に発現するラミニンアイソフォームは異なるMφ表現型の誘導に関与する」という仮説を立て，その誘導メカニズムを解明し，ラミニンの炎症・免疫系に対する新たな機能を発掘する。

研究実績の概要

免疫機能の中心的役割を担うマクロファージ(Mφ)には複数のサブタイプが存在し，様々な疾患の病態形成に関与することから，Mφをターゲットとする治療開発が進められている。一方，基底膜の主要構成成分であるラミニンはα鎖(1-5)/β鎖(1-3)/γ鎖(1-3)の組み合わせにより現在16種類以上のアイソフォームが報告され，多種多様な細胞の接着足場となる。そのラミニン受容体であるインテグリンはα鎖(3,6,7)/β鎖(1,4)をもち，各ラミニンタイプへの結合特異性は異なる。本研究では,「組織特異的に発現するラミニンアイソフォームは異なるMφ表現型の誘導に関与する」という仮説を立て，その誘導メカニズムを「ラミニンとインテグリンを介した細胞結合特異性」から解明し, 誘導因子を同定することを目的としている。これによりラミニンの炎症・免疫系に対する新たな機能を発掘し，Mφを標的とする医療開発の基盤とすることを目的としている。
R4年度は in vitroの実験系を用いて，シュワン細胞の基底膜（ラミニン211）と筋細胞の基底膜（ラミニン221）およびその機能鎖フラグメント（α2-E8）に焦点を当て、それらにより誘導される、Mφ表現型の特徴について、インテグリンα鎖3/6/7それぞれから検討進めた。その結果、1）インテグリンα 3/6/7は、それぞれ異なる機能を有していることが示唆された。また、中でも最も親和性の高いインテグリンα7の機能について検討を進めた所、極めて特徴的な表現系が誘導されることが明らかとなった。
これらの結果は、さらに解析を進めることにより、新たな免疫療法の基盤となる可能性があると考えている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

R4年度は、ラミニン211と221、およびその機能鎖フラグメント（α2-E8）に焦点を当て、それらにより誘導される、Mφ表現型の特徴について、インテグリンα鎖3/6/7それぞれから検討を進めた。その結果、1）インテグリンα 3/6/7は、それぞれ異なる機能を有していることが示唆された。また、中でも最も親和性の高いインテグリンα7の機能について検討を進めた所、極めて特徴的な表現系が誘導されることが明らかとなった。これらはRNAseqから導き出された結果と一致するものであった。

今後の研究の推進方策

引き続き、in vitroでの機能解析を進める。これにより、新たな免疫療法の基盤となると考えている。