| 研究課題/領域番号 |
23K24519
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| 補助金の研究課題番号 |
22H03261 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57020:病態系口腔科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
村上 智彦 大阪大学, 大学院歯学研究科, 講師 (50510723)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2024年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
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| キーワード | 炎症 / 小胞体ストレス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
慢性炎症は、がん、骨軟骨疾患、歯周炎、シェーグレン症候群などの様々な慢性疾患の発症に関与することが知られている。近年、これら疾患患部において、小胞体ストレスが観察されることが報告されており、慢性炎症に対する小胞体ストレスの連関が示唆されている。実際、炎症と小胞体ストレスの連関に関与する可能性の高い遺伝子を同定しているが、その連関メカニズムの詳細は不明である。そこで本研究では、炎症と小胞体ストレスの連関に関与する遺伝子に着目し、炎症と小胞体ストレスの連関機序と慢性疾患病態における役割の解明を目指す。
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| 研究実績の概要 |
これまでの解析の結果、小胞体ストレスはNF-κB経路を活性化させるものの、単独では炎症応答を十分に誘導しないが、リポ多糖による炎症応答を増強する作用があることがわかった。この小胞体ストレスによる炎症応答の増強作用にはNF-κB経路だけではなく、小胞体ストレス依存的な未同定の経路が関わる可能性を見出したため、その経路の探索を行った。分子細胞生物学的手法を用いて、小胞体ストレス関連因子の関与を解析したところ、一部の小胞体ストレス応答経路が関連していることが明らかになった。実際、その経路を薬理学的に阻害すると小胞体ストレスによる炎症応答の増強作用がキャンセルされた。現在、生体内における機能を解析するために、この小胞体ストレス経路の関連遺伝子欠損マウスの作製を進めいている。続いて、マクロファージ以外の細胞においても小胞体ストレスによる炎症応答の増強作用が機能するのかを確認するために、繊維芽細胞や上皮細胞などを用いて増強作用の検証を行った。その結果、繊維芽細胞や上皮細胞などにおいても小胞体ストレスによる炎症応答の増強作用が機能していることがわかった。特に、この増強作用に重要な炎症関連遺伝子の欠損マウスでは、上皮細胞が原因不明の細胞死を起こすことが知られている。小胞体ストレスによる炎症応答の増強作用の破綻がこの原因である可能性が考えられる。そこで、この遺伝子欠損マウスを作製し、小胞体ストレスによる炎症応答の増強作用の破綻と上皮細胞死との関連性を調べている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
小胞体ストレスと炎症の連関に関わる経路が絞り込め、関連する遺伝子欠損マウスの作製とその解析を進めている。このように小胞体ストレスと炎症の連関に関わる分子機構の解析が進んでいるため、おおむね順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
小胞体ストレスによる炎症応答の増強メカニズムの解析をさらに進める。また生体内における小胞体ストレスと炎症の連関を解析するために、関連する遺伝子欠損マウスの作製とその解析を進める。さらに、遺伝子欠損マウスを用いた炎症モデルを作製し、炎症に対する標的遺伝子の生体内機能を検証する。
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