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遺伝的多様性に基づいた新規口腔がん特異的分子標的の探索

研究課題

研究課題/領域番号 23K24546
補助金の研究課題番号 22H03288 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分57060:外科系歯学関連
研究機関徳島大学

研究代表者

工藤 保誠  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 教授 (50314753)

研究分担者 岡本 哲治  東亜大学, その他の研究科, 教授 (00169153)
堀口 大吾  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 助教 (70304532)
毛利 安宏  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 講師 (80464353)
宮本 洋二  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 教授 (20200214)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2025年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2024年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2022年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
キーワード口腔癌 / 口腔がん / 分子標的治療薬
研究開始時の研究の概要

近年、がん組織の遺伝子発現情報を含めた膨大なデータを利用した治療標的遺伝子の探索が試みられているが、口腔がんでは治療標的遺伝子は未だ同定されていない。本研究では、異なる複数のデータベースから口腔がん遺伝子発現データを統合し、間質細胞の混入が少ないがん細胞の純度の高い症例を選別することで、信頼度の高い治療標的を探索する。さらに、治療効果の堅牢性・再現性を確保するために、多数の口腔がん細胞株を混在させた細胞プールに対して一括して抗がん効果を評価することにより、がん細胞の特徴である遺伝的多様性に起因する多様な薬剤感受性を視野に入れた従来とは異なる戦略で口腔がんに特異的な分子標的薬の開発を試みる。

研究実績の概要

近年、がん組織の遺伝子発現情報を含めた膨大なデータを利用した治療標的遺伝子の探索が試みられているが、口腔がんでは治療標的遺伝子は未だ同定されていない。本研究では、異なる複数のデータベースから口腔がん遺伝子発現データを統合し、間質細胞の混入が少ないがん細胞の純度の高い症例を選別することで、信頼度の高い治療標的を探索する。さらに、治療効果の堅牢性・再現性を確保するために、多数の口腔がん細胞株を混在させた細胞プールに対して一括して抗がん効果を評価することにより、がん細胞の特徴である遺伝的多様性に起因する多様な薬剤感受性を視野に入れた従来とは異なる戦略で口腔がんに特異的な分子標的薬の開発を試みることを目的としている。
昨年度に、研究代表者らは公共のHNSC scRNA-seqデータをリファレンスとして、TCGA- HNSCデータをBayesPrism法によってdeconvolutionし、がん細胞純度が高い症例のうちHPV陰性の症例を選択して学習用データセットを作成した。本年度は、口腔がんの新規治療標的遺伝子を探索するために、作成した学習用データセットを用いて、高純度がん組織と正常組織の遺伝子発現値を統計検定し、がん組織で2倍以上の発現値を示す膜タンパク遺伝子をいくつか同定した。現在、それら遺伝子に関して、口腔がん組織および口腔がん細胞株における発現を検討している。
また、バーコード導入口腔がん細胞株の作製するために、26塩基からなるバーコードを付与し、GFPおよびルシフェラーゼを発現するウイルスベクターを構築し、細胞バンクから入手した13種類の口腔がん細胞株に異なったバーコードを有するベクターを導入し、安定性に発現する細胞株を作成した。これら細胞株を共培養し、細胞競合で残存するがん細胞株の特定や、抗がん剤に対する感受性を検討している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、口腔がんの新規治療標的遺伝子の探索として、独自に構築した学習用データセットを用いて、がん組織で2倍以上の発現値を示す膜タンパク遺伝子を同定し、その検証を行なっている。また、その新規治療標的遺伝子を検証するためのツールとして、バーコード導入口腔がん細胞株を作製し、その有用性を検討している。
以上のように、おおむね順調に研究計画が進んでいる。

今後の研究の推進方策

口腔がんの新規治療標的遺伝子を探索するために、がん細胞純度が高いサンプルをdeconvolution解析により選別し、学習用データセットを構築し、そのデータセットを用いて、高純度がん組織と正常組織の遺伝子発現値を統計検定し、がん組織で2倍以上の発現値を示す膜タンパク遺伝子を同定した。今後は、同定した膜タンパク遺伝子が口腔がん患者の全生存期間と関わるかどうかを単変量cox回帰分析で検討し、全生存期間に影響する膜タンパク遺伝子を同定するとともに、機械学習による変数選択を用いて、全生存期間に大きく影響を与える遺伝子を絞り込み、臨床データと遺伝子発現情報を有する6つの口腔がん症例データを検証用データセットとして用いて、学習用データセットで絞り込んだ遺伝子の有用性を検証し、最終的に治療標的対象となる膜タンパク遺伝子群を絞り込む予定である。同定された治療標的候補遺伝子に対して、Gene Ontology解析による機能予測および口腔がん組織の1細胞解析データを用いた発現パターン解析を行い、治療標的遺伝子としての適性を検討する。
また、作成した13種類のバーコード導入口腔がん細胞株の有用性の検討を行い、最終的にセルバーコードシステムを利用した新規スクリーニング法による治療有効性評価に用いる予定である。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (17件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [国際共同研究] 桂林医学院(中国)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [雑誌論文] Involvement of TGFBI-TAGLN axis in cancer stem cell property of head and neck squamous cell carcinoma2024

    • 著者名/発表者名
      Sarubo Motoharu、Mouri Yasuhiro、Moromizato Akira、Yamada Azusa、Jin Shengjan、Shao Wenhua、Hagita Hiroko、Miyoshi Keiko、Kudo Yasusei
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 14 号: 1 ページ: 6767-6767

    • DOI

      10.1038/s41598-024-57478-0

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Involvement of the OTUB1‐YAP1 axis in driving malignant behaviors of head and neck squamous cell carcinoma2023

    • 著者名/発表者名
      Jin Shengjian、Tsunematsu Takaaki、Horiguchi Taigo、Mouri Yasuhiro、Shao Wenhua、Miyoshi Keiko、Hagita Hiroko、Sarubo Motoharu、Fujiwara Natsumi、Qi Guangying、Ishimaru Naozumi、Kudo Yasusei
    • 雑誌名

      Cancer Medicine

      巻: 12 号: 24 ページ: 22156-22169

    • DOI

      10.1002/cam4.6735

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cancer cell‐derived novel periostin isoform promotes invasion in head and neck squamous cell carcinoma2023

    • 著者名/発表者名
      Wenhua Shao、Tsunematsu Takaaki、Umeda Masaaki、Tawara Hiroaki、Fujiwara Natsumi、Mouri Yasuhiro、Arakaki Rieko、Ishimaru Naozumi、Kudo Yasusei
    • 雑誌名

      Cancer Medicine

      巻: - 号: 7 ページ: 8510-8525

    • DOI

      10.1002/cam4.5601

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Role of Deubiquitinating Enzyme in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma2022

    • 著者名/発表者名
      Jin Shengjian、Kudo Yasusei、Horiguchi Taigo
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 1 ページ: 552-552

    • DOI

      10.3390/ijms24010552

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The role of partial-EMT in the progression of head and neck squamous cell carcinoma2022

    • 著者名/発表者名
      Kisoda S, Mouri Y, Kitamura N, Yamamoto T, Miyoshi K, Kudo Y
    • 雑誌名

      Journal of Oral Bioscience

      巻: 64 ページ: 176-182

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 口腔癌の発生・進展機構について2023

    • 著者名/発表者名
      工藤 保誠
    • 学会等名
      第 4 回 SGH がん研究者ワークショップ
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Oral cancer microenvironment for the growth of Fusobacteirum nucleatum2023

    • 著者名/発表者名
      Siqi Chen, Yasusei Kudo
    • 学会等名
      2023 Tokushima Bioscience Retreat
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Involvement of OTUB1-YAP1 axis in driving malignant behaviors of head and neck squamous cell carcinoma2023

    • 著者名/発表者名
      Jiansheng Jin, Yasusei Kudo
    • 学会等名
      2023 Tokushima Bioscience Retreat
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] The role of Fat1 in maxillofacial development2023

    • 著者名/発表者名
      Wenhua Shao, Yasuhiro Mouri, Yasusei Kudo
    • 学会等名
      第 112 回 日本病理学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] がん幹細胞の代謝特性と幹細胞性維持メカニズム2023

    • 著者名/発表者名
      北島 正二朗, 工藤 保誠
    • 学会等名
      第 65 回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] TGFBI-TAGLN axis regulates cancer stem cell properties in head and neck squamous cell carcinoma2023

    • 著者名/発表者名
      猿棒 元陽, 工藤 保誠
    • 学会等名
      第 65 回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 口腔がんの発生と進展機構2023

    • 著者名/発表者名
      工藤 保誠
    • 学会等名
      第 65 回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 頸部扁平上皮癌の partial-EMT における TGFBI の役割2023

    • 著者名/発表者名
      猿棒 元陽, 諸見里 昭, 山田 梓紗, 卲 文華, Jin Shengjian, 毛利 安宏, 工藤 保誠
    • 学会等名
      第 82 回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 頭頸部扁平上皮癌 (HNSCC) の進行における脱ユビキチン化酵素 OTUB1 の役割2023

    • 著者名/発表者名
      Jin Shengjian, 常松 貴明, 堀口 大吾, 毛利 安宏, 卲 文華, 三好 圭子, 水澤 典子, 萩田浩子, 猿棒 元陽, 吉田 佳世,吉田 賀弥, 藤原 奈津美, 尾崎 和美, 石丸 直澄
    • 学会等名
      第 82 回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] The Mechanism on invasion and metastasis of Oral Cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Yasusei Kudo
    • 学会等名
      International Conference on Craniofacial Pathology & Biology, Saveetha Dental College
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 部分上皮間葉転換に基づく HNSCC の予後予測モデルの構築2022

    • 著者名/発表者名
      毛利 安宏, 工藤 保誠
    • 学会等名
      第 39 回分子病理学研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Transforming growth factor beta induced (TGFBI) の役割2022

    • 著者名/発表者名
      猿棒 元陽, 邵 文華, 山口 裕太, 毛利 安宏, 工藤 保誠
    • 学会等名
      第 64 回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 脱ユビキチン化酵素OTUB1 の頭頸部扁平上皮癌の進展における役割2022

    • 著者名/発表者名
      金 晟劍, 常松 貴明, 堀口大吾,石丸 直澄, 工藤 保誠
    • 学会等名
      第64 回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 頭頸部扁平上皮がんの予後を予測する部分上皮間葉転換リスクモデルの構築2022

    • 著者名/発表者名
      毛利 安宏, 木曽田 暁, 工藤 保誠
    • 学会等名
      第64 回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 口腔癌の進展における TGFB1の役割2022

    • 著者名/発表者名
      猿棒 元陽,邵 文華,毛利 安宏,工藤 保誠
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] The role of Deubiquitinating enzyme, OTUB1 in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) progression2022

    • 著者名/発表者名
      Jin Shengjian,常松 貴明,堀口 大吾,毛利 安宏,邵 文華,三好 圭子,水澤 典子,萩田 浩子,吉田 佳世,吉田 賀弥,藤原 奈津美,尾崎 和美,石丸 直澄,工藤 保誠
    • 学会等名
      第61回四国歯学会例会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 頭部扁平上皮癌の進展におけるTransforming growth factor beta-induced (TGFBI)の役割2022

    • 著者名/発表者名
      猿棒 元陽, 山田 梓紗, 邵 文華, 金 晟劍, 毛利 安宏,工藤 保誠
    • 学会等名
      第61回四国歯学会例会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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