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癌の骨破壊病変に対するHedgehogシグナルの分子基盤の構築と新たな治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 23K24551
補助金の研究課題番号 22H03293 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分57060:外科系歯学関連
研究機関北海道医療大学

研究代表者

志茂 剛  北海道医療大学, 歯学部, 教授 (40362991)

研究分担者 吉田 祥子  岡山大学, 歯学部, 客員研究員 (00616047)
堀江 尚弘  北海道医療大学, 歯学部, 助教 (30802318)
奥井 達雄  鹿児島大学, 医歯学域歯学系, 教授 (40610928)
建部 廣明  北海道医療大学, 歯学部, 講師 (40638293)
平木 大地  北海道医療大学, 歯学部, 助教 (40877560)
谷村 明彦  北海道医療大学, 歯学部, 教授 (70217149)
長塚 仁  岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (70237535)
細矢 明宏  北海道医療大学, 歯学部, 教授 (70350824)
高畠 清文  岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (70736537)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2025年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2024年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2022年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
キーワード癌骨破壊 / 破骨細胞 / Hedgehog / 口腔がん / 顎骨破壊 / Bone Metabolism Tracing / 口腔癌 / 癌 / 骨破壊 / 癌骨微小環境
研究開始時の研究の概要

近年,免疫チェックポイント阻害剤が再発頭頸部扁平上皮癌における新たな治療戦略として加わり良好な治療成績が報告されているが、その有効性が一部の患者に限定的である問題が顕在化してきた。癌骨破壊微小環境下でHedgehogシグナルは幹細胞から腫瘍血管形成に重要な役割をもっており,免疫学的多様性を備える異常な腫瘍血管を標的とした先端的な治療法としての応用性に着目した。本研究では免疫チェックポイント阻害剤に耐性を有す顎骨破壊を伴う進行癌に対する治療応用をめざし,幹細胞制御と腫瘍血管形成におけるHedgehogシグナルネットワークの分子基盤の解明を切り口に,癌骨微小環境改変治療法への展開を図る。

研究実績の概要

口腔がんの顎骨浸潤は,化学療法の効果が期待できず外科療法が選択されるが,機能温存の観点から問題点も多いのが現状である。これまでの我々の臨床研究から,顎骨切除症例における歯肉癌骨髄浸潤は生命予後に独立して寄与する予後因子であることが明らかになり,がんを取り巻く癌微小環境は薬剤耐性獲得に関与することから、癌骨破壊微小環境は新たな治療標的となる可能性がわかってきた。本研究では,組織透明化技術を用い、マウス頭蓋直上に移植した癌細胞による骨破壊過程の3次元像解析を行った。最初に我々は骨石灰化部に沈着する3種類の蛍光物質Calcein,Alizarin Red,Tetracyclineを経時的にマウスに投与することによって骨の形成過程を解析できるBone Metabolism Tracing法を確立した。3次元構築解析では骨形成に伴って段階的に蛍光色素の層が確認でき,サンプルを切断することなく広い領域の観察が可能であった。次にこの手法をマウス頭蓋冠癌移植モデルマウスに応用し、扁平上皮癌を投与した骨表面から深部に向かう垂直方向、および水平方向の骨破壊が生じることが明らかになった。またTRAP 陽性破骨細胞の周囲にCalcein 蛍光の消失が確認され、癌骨破壊微小環境における破骨細胞の重要性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Bone Metabolism Tracing法、共焦点レーザー顕微鏡観察の3次元構築解析が確立できた。

今後の研究の推進方策

研究で確立した、組織透明化技術、Bone Metabolism Tracing法を用い、癌骨破壊微小環境に存在する腫瘍血管が、Hedgehogシグナルネットワーク分子が関与する骨微小環境を形成していくのか明らかにしていく。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] The Role of Hedgehog Signaling in the Melanoma Tumor Bone Microenvironment2023

    • 著者名/発表者名
      Shamsoon Karnoon、Hiraki Daichi、Yoshida Koki、Takabatake Kiyofumi、Takebe Hiroaki、Yokozeki Kenji、Horie Naohiro、Fujita Naomasa、Nasrun Nisrina Ekayani、Okui Tatsuo、Nagatsuka Hitoshi、Abiko Yoshihiro、Hosoya Akihiro、Saito Takashi、Shimo Tsuyoshi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 10 ページ: 8862-8862

    • DOI

      10.3390/ijms24108862

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bone formation ability of Gli1+ cells in the periodontal ligament after tooth extraction2023

    • 著者名/発表者名
      Fujii Saki、Takebe Hiroaki、Mizoguchi Toshihide、Nakamura Hiroaki、Shimo Tsuyoshi、Hosoya Akihiro
    • 雑誌名

      Bone

      巻: 173 ページ: 116786-116786

    • DOI

      10.1016/j.bone.2023.116786

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The roles of type 1 and type 2 taste receptors in bone remodeling: A literature review2023

    • 著者名/発表者名
      Nasrun Nisrina Ekayani、Tanimura Akihiko、Shimo Tsuyoshi
    • 雑誌名

      Oral Science International

      巻: 21 号: 1 ページ: 15-27

    • DOI

      10.1002/osi2.1183

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The involvement of taste receptors type 1 (TAS1R) and 2 (TAS2R) in cancer biology: A literature review2023

    • 著者名/発表者名
      Nasrun Nisrina Ekayani、Ruslin Muhammad、Shimo Tsuyoshi
    • 雑誌名

      The Journal of Okayama Dental Society

      巻: 42 ページ: 1-14

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [雑誌論文] Mouse Models of Tumor Bone Metastasis and Invasion for Studying CCN Proteins.2023

    • 著者名/発表者名
      Shimo T, Shimatani M, Tanimura A, Takigawa M.
    • 雑誌名

      Methods Mol Biol.

      巻: 2582 ページ: 295-308

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-2744-0_20

    • ISBN
      9781071627433, 9781071627440
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Immunohistochemical analysis of CCN2 in experimental fracture healing models2023

    • 著者名/発表者名
      Tsuyoshi Shimo, Hiroaki Takebe, Saki Fujii, Akihiro Hosoya
    • 雑誌名

      Methods Mol Biol

      巻: 2582 ページ: 335-342

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-2744-0_23

    • ISBN
      9781071627433, 9781071627440
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mouse Models of Tumor Bone Metastasis and Invasion for Studying CCN Proteins.2023

    • 著者名/発表者名
      Shimo T, Okui T, Horie N, Yokozeki K, Takigawa M, Sasaki A.
    • 雑誌名

      Methods Mol Biol.

      巻: 2582 ページ: 343-353

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-2744-0_24

    • ISBN
      9781071627433, 9781071627440
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 組織透明化技術とイメージング解析による扁平上皮癌の骨浸潤メカニズムの検討2024

    • 著者名/発表者名
      島谷真梨, 志茂 剛
    • 学会等名
      第42回日本口腔腫瘍学会総会・学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 透明化技術を用いた扁平上皮癌による骨破壊、骨抑制および骨浸潤のイメージング解析2023

    • 著者名/発表者名
      島谷真梨, 志茂 剛
    • 学会等名
      第68回日本口腔外科学会総会・学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Oral cancer induced jaw bone destruction2023

    • 著者名/発表者名
      Tsuyoshi Shimo
    • 学会等名
      The 12th International Scientific Meeting in Dentistry (TIIKG) in conjunction with the 8th International Conference on Biophysical Technology in Dentistry (ICoBTD)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] リキッドバイオプシーによるがん先端研究2023

    • 著者名/発表者名
      堀江尚弘, 北川孝雄, 志茂 剛
    • 総ページ数
      3
    • 出版者
      Medical Science Digest
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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