| 研究課題/領域番号 |
23K24559
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| 補助金の研究課題番号 |
22H03301 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57080:社会系歯学関連
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
住友 倫子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 教授 (50423421)
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| 研究分担者 |
川口 敦史 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90532060)
片岡 宏介 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 教授 (50283792)
川端 重忠 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (50273694)
山口 雅也 大阪大学, 大学院歯学研究科, 准教授 (00714536)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
2024年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2022年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
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| キーワード | レンサ球菌 / 細菌性肺炎 / インフルエンザ / 肺炎 / 高齢者気道組織 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では，高齢者の気道組織を再現する動物モデルとして，inflamm-agingの表現型を呈するマウス，ならびに，気道上皮におけるヒト病原体センサーが機能するトランスジェニックマウスを感染モデルに応用し，老化と炎症に基づく肺炎の病態形成機構を解明する．また，感染や炎症に伴い上気道組織から細胞外小胞として放出される GP96 の機能に着目し，重症化を予測するバイオマーカーとしての可能性を検証する．
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| 研究実績の概要 |
高齢者は感冒やインフルエンザなどのウイルス感染に罹患した後，口腔や鼻咽腔に常在する細菌による細菌性肺炎を合併し，重症化の転帰をたどることが多い．本研究では，高齢者の気道組織で惹起されるストレス応答に着目し，細菌性肺炎の病態形成機構を分子レベルでの解明を目指す．また，感染や炎症に伴い気道組織から放出される GP96 による肺炎の病態増悪機構を検証し，重症化を予見するバイオマーカーとしての機能を探索する．
インフルエンザウイルスが感染したマウスの顎下腺と唾液腺の導管上皮細胞，ならびに，気管組織と気管腺において，GP96の強い発現誘導が認められた．これらの結果から，ウイルス感染に伴い上気道組織に誘導されたGP96は気道分泌液や唾液中に放出され，細菌感染を助長させる気道環境を形成している可能性が示唆された．実際，重複感染マウスの気管支肺胞洗浄液では，高濃度のGP96，ならびに，CXCL10とその誘導因子であるIFN-γ が検出された．また，ヒト単球系細胞株 (THP-1) をマクロファージ様に分化し，CXCL10の産生を評価した結果，IFN-γ単独刺激と比較して，GP96とIFN-γの共刺激により，THP-1マクロファージからのCXCL10の産生量は著しく増加した．
以上の結果から，インフルエンザウイルスの感染に伴い，上気道組織からストレス応答分子として遊離したGP96は過剰な炎症応答を誘導し，肺炎病態の増悪化に寄与することが示唆された．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ウイルス感染上気道および気管組織の表層では，小胞体局在シャペロンであるGP96 が異所性に誘導され，肺炎球菌の下気道への伝播と定着を亢進させることを明らかにした．また，GP96 はウイルス感染肺組織への細菌定着を亢進させるだけでなく，細胞外に遊離し，重症化の鍵を握る過剰な炎症応答を誘導するメディエーターとして機能することも証明したため，おおむね順調に進展している．
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| 今後の研究の推進方策 |
高齢者の気道組織を再現する動物モデルとして，inflamm-agingの表現型を呈するマウス，ならびに，気道上皮におけるヒト病原体センサーが機能するトランスジェニックマウスを感染モデルに応用し，老化と炎症に基づく肺炎の病態形成機構の解明を試みる．また，感染や炎症に伴い上気道組織から放出される GP96 による肺炎の重症化分子機構について，気道組織特異的に GP96 を欠損したコンディショナルノックアウト(cKO) マウスにより検証する．
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