発達期のNAD代謝は老年期の運動能力を運命づけるのか？

• 研究課題/領域番号: 23K24762
• 補助金の研究課題番号: 22H03505 (2022-2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2022-2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 中川 崇 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (40610374)
• 研究分担者: 箭原 康人 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 准教授 (60456390)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2024年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2023年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2022年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: NAD代謝 / NAD / 老化 / 骨格筋 / 骨 / DOHaD仮説

研究開始時の研究の概要

胎児・発達期の低栄養は、将来的な糖尿病や高血圧などの発症リスクが高くなることが知られており、DOHaD仮説として知られている。しかしながら、どういった栄養環境が、どのような分子メカニズムでこうした影響を及ぼしているのかは、現在でも不明な点が多い。NAD (ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)は、ナイアシンやトリプトファンから合成される補酵素であり、さまざまなエネルギー代謝経路に関わっている。本研究では、遺伝子改変マウスやメタボロミクスを駆使することで、NAD代謝によるDOHaD仮説のメカニズムを解明し、早期からの介入法開発へとつなげていく。

研究実績の概要

胎児・発達期の低栄養は、将来的な糖尿病や高血圧などの発症リスクが高くなることが知られており、DOHaD仮説として知られている。これらは単に胎児期や発達期の低栄養が長引いて、将来的な疾患を引き起こすというより、胎児期・小児期の環境要因により代謝適応がうまくいかないと、なんらかの形で個体・組織・細胞に記憶され、将来的な疾患の原因となると考えられている。しかしながら、どういった栄養環境が、どのような分子メカニズムでこうした影響を及ぼしているのかは、現在でも不明な点が多い。NAD (ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)は、ナイアシンやトリプトファンから合成される補酵素であり、さまざまなエネルギー代謝経路に関わっている。本研究では、遺伝子改変マウスやメタボロミクスを駆使することで、NAD代謝によるDOHaD仮説のメカニズムを解明し、早期からの介入法開発へとつなげていくことを目的とした。本年度までに、NAD synthetase (NADS)のノックアウトマウスを解析し、肝臓でのNADレベルには影響を与えないものの、骨格筋NADレベルを大きく低下させることを見出した。また、骨格筋のNADレベルが低下することにより、筋力や持久力が野生型マウスと比較して低下していた。一方で、１歳齢を越えると骨格筋のNADレベルは正常化することがわかった。しかしながら筋力や持久力の異常は改善していなかった。そのメカニズムとして概日リズムとヒアルロン酸代謝に異常がみられることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

NAD synthetase (NADS)のノックアウトマウスの解析を通じて、幼少期にNADレベルが減少すると老年期での運動能力に影響を及ぼすことを明らかにした。また、そのメカニズムとして概日リズムとヒアルロン酸代謝に異常がみられることを明らかにした。このように、おおむね研究目標は達成され、来年度中に研究成果の論文投稿を行う予定である。

今後の研究の推進方策

本研究の目的であった「NAD代謝は老年期の運動能力を運命づけるのか？」という点については、NAD synthetase (NADS)のノックアウトマウスの解析を通じて、発達期NADレベルの減少が老年期での運動能力に影響を及ぼすことを明らかにできた。また、そのメカニズムとして概日リズムとヒアルロン酸代謝に異常がみられることを明らかにした。特にヒアルロン酸代謝についてはヒストンメチル化が何らかの記憶となっている可能性がある。今後、ChIP-シークエンスを行うことで、実際にヒストンメチル化が関与しているか明らかにする。また、ヒアルロン酸の投与で運動機能が回復できるか調べることで、より直接的に因果関係を示し、今年度中に論文投稿を行う

研究成果

• [雑誌論文] Therapeutic approaches for chronic hepatitis C: a concise review (2024)
  • 著者名/発表者名: Nawaz Allah、Manzoor Azhar、Ahmed Saeed、Ahmed Naveed、Abbas Waseem、Mir Mushtaq Ahmad、Bilal Muhammad、Sheikh Alisha、Ahmad Saleem、Jeelani Ishtiaq、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 14 ページ: 1334160-1334160
  • DOI: 10.3389/fphar.2023.1334160
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of Nmnat1 in Skeletal Muscle Leads to the Reduction of NAD⁺ Levels but Has No Impact on Skeletal Muscle Morphology and Fiber Types (2023)
  • 著者名/発表者名: Karim M, Iqbal T, Nawaz A, Yaku K, Nakagawa T.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｖｉｔａｍｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 69 号: 3 ページ: 184-189
  • DOI: 10.3177/jnsv.69.184
  • ISSN: 0301-4800, 1881-7742
  • 年月日: 2023-06-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] NAD+ Precursors in Human Health and Disease: Current Status and Future Prospects (2023)
  • 著者名/発表者名: Yaku K, Nakagawa T.
  • 雑誌名: Antioxidants & Redox Signaling 巻: 39 号: 16-18 ページ: 1133-1149
  • DOI: 10.1089/ars.2023.0354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Editorial: Revisiting immunological roles for bone marrow stromal cell antigen-1; an entero-neuro-immune regulator (2023)
  • 著者名/発表者名: Funaro Ada、Nakagawa Takashi、Ishihara Katsuhiko
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1239546-1239546
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1239546
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regional contributions of D-serine to Alzheimer’s disease pathology in male AppNL－G－F/NL－G－F mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ni Xiance、Inoue Ran、Wu Yi、Yoshida Tomoyuki、Yaku Keisuke、Nakagawa Takashi、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Takao Keizo、Mori Hisashi
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 15 ページ: 1211067-1211067
  • DOI: 10.3389/fnagi.2023.1211067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adipocyte NMNAT1 expression is essential for nuclear NAD+ biosynthesis but dispensable for regulating thermogenesis and whole-body energy metabolism (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Shintaro、Kojima Daiki、Iqbal Tooba、Kosugi Shotaro、Franczyk Michael P.、Qi Nathan、Sasaki Yo、Yaku Keisuke、Kaneko Kenji、Kinouchi Kenichiro、Itoh Hiroshi、Hayashi Kaori、Nakagawa Takashi、Yoshino Jun
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 674 ページ: 162-169
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.07.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Isoxanthohumol improves obesity and glucose metabolism via inhibiting intestinal lipid absorption with a bloom of Akkermansia muciniphila in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Yoshiyuki、Fujisaka Shiho、Morinaga Yoshitomo、Watanabe Shiro、Nawaz Allah、Hatta Hideki、Kado Tomonobu、Nishimura Ayumi、Bilal Muhammad、Aslam Muhammad Rahil、Honda Keiko、Nakagawa Yoshimi、Softic Samir、Hirabayashi Kenichi、Nakagawa Takashi、Nagai Yoshinori、Tobe Kazuyuki
  • 雑誌名: Molecular Metabolism 巻: 77 ページ: 101797-101797
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2023.101797
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Niacin restriction with NAMPT-inhibition is synthetic lethal to neuroendocrine carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nomura M, Ohuchi M, Sakamoto Y, Kudo K, Yaku K, Soga T, Sugiura Y, Morita M, Hayashi K, Miyahara S, Sato T, Yamashita Y, Ito S, Kikuchi N, Sato I, Saito R, Yaegashi N, Fukuhara T, Yamada H, Shima H, Nakayama KI, Hirao A, Kawasaki K, Arai Y, Akamatsu S, Tanuma S, Sato T, Nakagawa T and Tanuma N.
  • 雑誌名: Nature Communications. 巻: 14(1) 号: 1 ページ: 8095-8095
  • DOI: 10.1038/s41467-023-43630-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blood levels of nicotinic acid negatively correlate with hearing ability in healthy older men (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa-Nagahama Yoshiko、Igarashi Masaki、Miura Masaomi、Kashiwabara Kosuke、Yaku Keisuke、Fukamizu Yuichiro、Sato Toshiya、Sakurai Takanobu、Nakagawa Takashi、Kadowaki Takashi、Yamauchi Toshimasa
  • 雑誌名: BMC Geriatrics 巻: 23 号: 1 ページ: 97-97
  • DOI: 10.1186/s12877-023-03796-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nmnat3 deficiency in hemolytic anemia exacerbates malaria infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Mahmood Arshad、Yaku Keisuke、Hikosaka Keisuke、Gulshan Maryam、Inoue Shin-ichi、Kobayashi Fumie、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 637 ページ: 58-65
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of hepatic Nmnat1 has no impact on diet-induced fatty liver disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Iqbal Tooba、Nawaz Allah、Karim Mariam、Yaku Keisuke、Hikosaka Keisuke、Matsumoto Michihiro、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 636 ページ: 89-95
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.10.072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depletion of CD206+ M2-like macrophages induces fibro-adipogenic progenitors activation and muscle regeneration (2022)
  • 著者名/発表者名: Nawaz Allah et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 7058-7058
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34191-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Food odor perception promotes systemic lipid utilization (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki Hiroshi, Sugiyama Masanori, Ito Toshihiro, Sato Kiyofumi, Matsuda Hiroki, Onishi Kengo, Yubune Koharu, Matsuoka Yukina, Nagai Sanaka, Yamagishi Towa, Maeda Takahiro, Honda Kosuke, Okekawa Akira, Watanabe Shiro, Yaku Keisuke, et al.
  • 雑誌名: Nature Metabolism 巻: 4 号: 11 ページ: 1514-1531
  • DOI: 10.1038/s42255-022-00673-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Impairment of NAD+ synthesis in young age influences exercise performance in old age (2023)
  • 著者名/発表者名: Karim M, Nakagawa T
  • 学会等名: AGG Asia/Oceania Regional Congress 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Lack of NAD+ synthesis in young age impairs exercise performance in old age (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T
  • 学会等名: Gordon Research Conference Biology of Aging
  • 国際学会
• [学会発表] NAD代謝を標的とした抗老化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川 崇
  • 学会等名: 第19回ファンクショナルフード学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] NAD代謝による老化制御機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川 崇
  • 学会等名: 日本農芸化学会2023年度大会
  • 招待講演
• [学会発表] Nicotinamide mononucleotideの体内動態の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 夜久 圭介, Palikhe Sailesh, 中川 崇
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] メタボロミクスを用いたNAD代謝の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中川 崇
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] NAD代謝による老化制御機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中川 崇
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [図書] Aging Mechanisms II, NAD+ Metabolism in Aging (2022)
  • 著者名/発表者名: Palikhe Sailesh、Nakagawa Takashi
  • 総ページ数: 415
  • 出版者: Springer