• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

飽食病態改善のための「嗅覚」刺激を介した飢餓対応型代謝の活用と脂質利用の拡大

研究課題

研究課題/領域番号 23K24763
補助金の研究課題番号 22H03506 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分59040:栄養学および健康科学関連
研究機関富山大学

研究代表者

恒枝 宏史  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (20332661)

研究分担者 笹岡 利安  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (00272906)
和田 努  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 講師 (00419334)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2025年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2024年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
キーワード嗅覚 / 脂質代謝 / 糖尿病 / 視床下部 / 糖代謝
研究開始時の研究の概要

一世紀以上前にロシアの生理学者パブロフが提唱した「条件反射」の概念が示す通り、空腹時の食事に関する知覚情報は脳を介して消化・吸収機能を摂食前に高める。しかし、嗅覚と代謝が連係するかは不明であった。そこで本研究ではマウスを用いて、空腹時の食餌の匂いが脂質代謝や糖代謝に及ぼす影響とその調節に関わる中枢・末梢機構を解析する。さらに嗅覚-代謝連係が糖尿病などの代謝異常の防止に寄与するか検証する。本研究により、肥満病態に有効な嗅覚標的型代謝改善法を確立し、糖尿病治療の新規治療への道を拓く。

研究実績の概要

一世紀前に提唱された「パブロフの条件反射」の概念が示す通り、食事に関する知覚情報は消化・吸収機能を摂食前に高めるが、匂いと代謝の関係は不明であった。我々は前年度に、空腹時の食事の匂いが脳の嗅覚記憶系、視床下部、自律神経系、脂質動員系を介して飢餓適応を促進すること、食後では脂質利用を高めて飽食適応を促進すること、過剰な脂肪摂取時に糖代謝の悪化を防止することを見出し、Nature Metabolism誌にて報告した。そこで本年度は、嗅覚-代謝連係機構への薬物介入法を見出すため、嗅覚記憶を強化する薬物処置により脂質代謝を促進できるかを検証した。空腹マウスが未知の食餌の匂い記憶を獲得する際に、嗅覚記憶促進剤を投与すると、薬剤非投与群に比べ、その食餌の匂い記憶依存的な探索行動が増加した。後日、空腹時にその食餌の匂いで刺激すると、薬剤性に強固な嗅覚記憶を獲得した群では、非処置群よりも顕著な血清遊離脂肪酸濃度の上昇が認められた。食後(オリーブオイル経口摂取後)の脂質吸収も嗅覚記憶促進剤投与によって促進された。なお、遺伝子欠損マウスを用いた解析で、脳の報酬効果に関わるドパミン神経系や動機付けに関わる視床下部オレキシン神経系は嗅覚記憶促進剤による脂質代謝の促進効果には寄与しないことが示された。以上より、嗅覚系(嗅覚記憶系)への薬物介入によって中枢性脂質代謝調節機能を増進できることが示されたことから、嗅覚系は肥満や糖尿病などの代謝疾患を防止するための新規治療標的になると期待される。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、嗅覚と脂質代謝の機能連関を見出した前年度までの研究成果(学術雑誌Nature Metabolism誌に掲載)をさらに発展させることを目的に、マウスの嗅覚記憶を強化すると脂質代謝との連係も強化されるか検証した。その結果、予想通り、未知の食餌の匂い記憶を獲得する際に嗅覚記憶促進剤を投与すると、後日、空腹時にその匂いを感知したマウスでは脂質代謝が促進されることを明らかにした。このように、薬物処置により、嗅覚系を起点としたパブロフ型代謝適応を強化できることを実証できたので、2024年度以降も引き続き、嗅覚-代謝連係を標的とした糖尿病と合併症の新規防止法の開発に向けた研究を計画通り実施することが可能な状況である。

今後の研究の推進方策

令和6年度科学研究費助成事業(学術研究助成基金助成金)交付申請書において補助事業期間中の研究実施計画に記載した通り、嗅覚系によるパブロフ型代謝適応の生理的意義、本機構への介入法、および嗅覚-代謝連係を標的とした糖尿病や合併症に対する防止法を解明するため、マウスを用いた以下の嗅覚刺激実験と嗅覚破壊実験を実施する。1) 嗅覚記憶促進剤の処置で強化した嗅覚-脂質代謝連係の機能的意義を解明する。2) 嗅覚系の破壊が糖・脂質・エネルギー代謝に及ぼす影響とその機序を解明する。3) 褐色脂肪組織における熱産生が嗅覚刺激で調節可能か検証する。また高温や低温環境が嗅覚感度や嗅覚-代謝連係に及ぼす影響を検証する。4)肥満マウスに対し嗅覚刺激・嗅覚破壊を施し、糖脂質代謝機能や糖尿病治療薬の効果に及ぼす影響を検証する。5) 糖尿病の合併症・併存症に対する嗅覚系の意義を明らかにするため、マウスの嗅覚系を刺激または破壊し、代謝障害関連脂肪肝炎(MASH:高脂肪食負荷オレキシン欠損)やうつ病(社会性敗北ストレス負荷・強制水泳)に対する影響を検証する。これらの検討により、嗅覚系が中枢性代謝改善のための重要な標的であることについて補助事業の期間内で一定の結論が得られるよう配慮しつつ、研究を推進する。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (10件) (うち招待講演 3件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] C-terminal peptide of preproorexin enhances brain-derived neurotrophic factor expression in rat cerebrocortical cells and recognition memory in mice2024

    • 著者名/発表者名
      Tsuneki Hiroshi、Honda Kosuke、Sekine Yurika、Yahata Koji、Yasue Moeka、Fujishima Masashi、Takeda Ryuta、Wada Tsutomu、Sasaoka Toshiyasu
    • 雑誌名

      European Journal of Pharmacology

      巻: 964 ページ: 176306-176306

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2023.176306

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Resting phase-administration of lemborexant ameliorates sleep and glucose tolerance in type 2 diabetic mice2023

    • 著者名/発表者名
      Tsuneki Hiroshi、Sugiyama Masanori、Sato Kiyofumi、Ito Hisakatsu、Nagai Sanaka、Kon Kanta、Wada Tsutomu、Kobayashi Nao、Okada Takuya、Toyooka Naoki、Kawasaki Masashi、Ito Toshihiro、Otsubo Ryota、Okuzaki Daisuke、Yasui Teruhito、Sasaoka Toshiyasu
    • 雑誌名

      European Journal of Pharmacology

      巻: 961 ページ: 176190-176190

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2023.176190

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Food odor perception promotes systemic lipid utilization2022

    • 著者名/発表者名
      Tsuneki Hiroshi, Sugiyama Masanori, Ito Toshihiro, Sato Kiyofumi, Matsuda Hiroki, Onishi Kengo, Yubune Koharu, Matsuoka Yukina, Nagai Sanaka, Yamagishi Towa, Maeda Takahiro, Honda Kosuke, Okekawa Akira, Watanabe Shiro, Yaku Keisuke, et al.
    • 雑誌名

      Nature Metabolism

      巻: 4 号: 11 ページ: 1514-1531

    • DOI

      10.1038/s42255-022-00673-y

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hypothalamic orexin prevents non-alcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma in obesity2022

    • 著者名/発表者名
      Tsuneki Hiroshi、Maeda Takahiro、Takata Shinjiro、Sugiyama Masanori、Otsuka Koyuki、Ishizuka Hinako、Onogi Yasuhiro、Tokai Emi、Koshida Chiaki、Kon Kanta、Takasaki Ichiro、Hamashima Takeru、Sasahara Masakiyo、Rudich Assaf、Koya Daisuke et al.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 41 号: 3 ページ: 111497-111497

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.111497

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 食前の食事の匂い認知による代謝変容を活用した2型糖尿病の発症予防2024

    • 著者名/発表者名
      笹岡利安,恒枝宏史
    • 学会等名
      第58回糖尿病学の進歩
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 食前の食事の匂い認知による脂質利用促進と2型糖尿病の発症予防2023

    • 著者名/発表者名
      笹岡利安,杉山聖典,和田 努,恒枝宏史
    • 学会等名
      第66回日本糖尿病学会年次学術集会(シンポジウム)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 音楽刺激によるマウスの糖代謝改善効果2023

    • 著者名/発表者名
      本多功典,恒枝宏史,高森華月,永井真華,和田 努,笹岡利安
    • 学会等名
      第66回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 2型糖尿病予防に関わるマウス嗅覚―代謝連係を促進する薬物制御法の解析2023

    • 著者名/発表者名
      杉山聖典,恒枝宏史,山岸永和,松田大樹,和田 努,笹岡利安
    • 学会等名
      第66回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 肥満に伴う代謝疾患を防止する脳の機構:睡眠と嗅覚の役割2023

    • 著者名/発表者名
      恒枝宏史
    • 学会等名
      日本生化学会北陸支部第41回大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 嗅覚と脂質代謝の連動機構2023

    • 著者名/発表者名
      恒枝宏史,笹岡利安
    • 学会等名
      第49回日本神経内分泌学会学術集会(シンポジウム)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 嗅覚刺激と破壊により捉えた嗅覚―脂質代謝連係を基盤とした2型糖尿病の防止機構2023

    • 著者名/発表者名
      杉山聖典,恒枝宏史,山岸永和,加川栞奈,大西兼悟,湯舟香春,松田大樹,和田 努,笹岡利安
    • 学会等名
      第34回分子糖尿病学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 嗅覚系による脂質恒常性の制御と2型糖尿病の防止効果2022

    • 著者名/発表者名
      杉山聖典,恒枝宏史,湯舟香春,山岸永和,永井真華,佐藤清史,松田樹大,大西兼悟,和田 努,笹岡利安
    • 学会等名
      第65回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] ストレス負荷マウスのうつ防止における嗅覚系の役割2022

    • 著者名/発表者名
      永井真華,湯舟香春,和田 努,恒枝宏史,笹岡利安
    • 学会等名
      日本薬学会北陸支部第134回例会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 食前の食餌の匂い認知は脂質代謝を促進して2型糖尿病を防止する2022

    • 著者名/発表者名
      杉山聖典,恒枝宏史,山岸永和,永井真華,湯舟香春,佐藤清史,松田大樹,大西兼悟,和田 努,笹岡利安
    • 学会等名
      第33回分子糖尿病学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 富山大学 薬学部 病態制御薬理学・臨床薬品作用学研究室

    • URL

      http://www.pha.u-toyama.ac.jp/clinphar/index-j.html

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 富山大学 薬学部 病態制御薬理学研究室

    • URL

      http://www.pha.u-toyama.ac.jp/clinphar/index-j.html

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi