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老化・加齢性疾患の予防に向けた「夏眠様反応」制御メカニズム解明のための基盤研究

研究課題

研究課題/領域番号 23K24771
補助金の研究課題番号 22H03514 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分59040:栄養学および健康科学関連
研究機関香川大学

研究代表者

西山 成  香川大学, 医学部, 教授 (10325334)

研究分担者 大崎 博之  神戸大学, 保健学研究科, 准教授 (80438291)
高橋 和男  藤田医科大学, 医学部, 教授 (90631391)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2025年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2024年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
キーワード夏眠様反応 / 老化 / 加齢疾患 / メタボローム / 浸透圧 / 夏眠 / 代謝変化 / 健康寿命 / 生体防御反応
研究開始時の研究の概要

環境の変化やストレスに対する恒常性が破綻すると、老化や加齢性疾患が生じる。これに対して申請者は最近、肺魚や両生類が持つ「体液保持のために夏眠する能力」の一部が、陸上高等動物である我々にも保存されていることを発見し、「夏眠様反応」と名づけた。さらに最近、体内に潜在している夏眠様反応が、生活習慣病における生体の恒常性維持に重要な役割を果たしていることを見出した。そこで本研究では、生体防御能力・「夏眠様反応」の制御メカニズムを解明し、老化や加齢性疾患との関連を明らかにする基盤研究を実施し、全く新しい学術領域の創出となり、QOL の向上や健康増進プロモーションにつなげる。

研究実績の概要

環境の変化やストレスに対する恒常性が破綻すると、老化や加齢性疾患が生じる。これに対して申請者は最近、肺魚や両生類・爬虫類が持つ「体液保持のために夏眠する能力」の一部が、陸上高等動物である我々にも保存されていることを発見し、「夏眠様反応 (aestivation-like response)」と名づけた。さらに最近、体内に潜在している夏眠様反応が、生活習慣病における生体の恒常性維持に重要な役割を果たしていることを見出している。そこで本研究では、生体防御能力・「夏眠様反応」の制御メカニズムを解明し、老化や加齢性疾患との関連を明らかにする基盤研究を実施することを目的とした。本研究期間中では、「夏眠様反応」の全容解明に向けた基盤研究とし、肺魚、マウス、培養細胞を使用した基礎実験、ならびに臨床研究(将来の宇宙研究の準備も含め)を実施するが、2023度の研究実績は以下の通りである。1.肺魚を泥上に移して人工的に夏眠を誘導し、採血して網羅的なメタボローム解析実施した。2. 浸透圧センサー TonEBPの転写活性をルシフェラーゼの蛍光強度で定量化できる培養細胞システムを作製した。3. 自然発症高血圧ラットでは「夏眠様反応」の以上が生じており、これが血圧の上昇に関わっている可能性について明らかとした。4. 国際宇宙ステーションで宇宙飛行士の健康と「夏眠様反応」の関連についての検証に向け、JAXAの最終承認を得たので、臨床研究プロトコールを作成して香川大学倫理委員会へ申請した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

肺魚を用いた研究では、アフリカからの輸入が一部困難となったため、カミハタ養魚店を通じて輸入する措置を講じ、研究を続けることが可能となった。培養細胞実験、マウス・ラットを使用した病態モデル実験、ヒトでの検証においては、それぞれ設定したマイルストーンをほぼ達成していると考えられる。マウスの実験については、一部病態モデルや遺伝子改変ターゲット因子を変更して継続している。TonEBPの転写活性を蛍光で可視化できるマウスを用いたバイオアッセイ システムを確立したので、今後はこれを用いた実験に集中する予定である。国際宇宙ステーションで宇宙飛行士の健康と「夏眠様反応」の関連についての検証については、2023年度にJAXAの最終承認を得たので、臨床研究プロトコールを作成して香川大学倫理委員会へ申請している。2026年度以降の打ち上げに向けてここまでは順調に進んでいるが、最近、JAXAにおける臨床研究のルールが変更となったので、それに対応していく必要が生じている。

今後の研究の推進方策

肺魚を「夏眠」させた時の経時的採血に加え、夏眠前、夏眠後2週間、2ヶ月の個体から肝臓、骨格筋、脂肪の組織を採取し、採血の網羅的解析で発見された物質Xの臓器での代謝変化の解明に集中する(物質Xについては特許出願準備中)。遺伝子改変マウスの実験では浸透圧センサーTonEBPの転写活性を蛍光で可視化できるマウスを使用し、様々な病態モデルにおいて高食塩食 + 生理的食塩水投与による異化反応(カタボリズム)が、増強、減弱、あるいは生じないのかについて同定し、病態における各臓器のTonEBPの役割を明らかとする。併せて、ノルエピネフリンやアドレナリン受容体拮抗薬の作用を同定することにより、交感神経の関与の確証を得る。同様に、TonEBPの転写活性を蛍光で可視化できる培養細胞を用いたバイオアッセイ システムを使用し、TonEBPの分子生物学的な役割を明らかにする。これに並行して、JAXAとの国際宇宙ステーションの臨床研究について、香川大学倫理委員会の承認後、JAXAの倫理委員会に申請し、2026年以降の打ち上げで実施予定の宇宙実験に備える(実証期間は未定である)。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 7件、 査読あり 13件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 2件、 招待講演 3件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] University of California, Merced(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] Duke-NUS(シンガポール)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Potential Role of the Skin in Hypertension Risk Through Water Conservation2024

    • 著者名/発表者名
      Kitada Kento、Nishiyama Akira
    • 雑誌名

      Hypertension

      巻: 81 号: 3 ページ: 468-475

    • DOI

      10.1161/hypertensionaha.123.20700

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Revisiting blood pressure and body fluid status2023

    • 著者名/発表者名
      Kitada Kento、Nishiyama Akira
    • 雑誌名

      Clinical Science

      巻: 137 号: 9 ページ: 755-767

    • DOI

      10.1042/cs20220500

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Klotho supplementation reverses renal dysfunction and interstitial fibrosis in remnant kidney.2023

    • 著者名/発表者名
      Takenaka Tsuneo、Hasan Arif、Marumo Takeshi、Inoue Tsutomu、Miyazaki Takashi、Suzuki Hiromichi、Kurosaki Yoshifumi、Ishii Naohito、Nishiyama Akira、Hayashi Matsuhiko
    • 雑誌名

      Kidney and Blood Pressure Research

      巻: 1 号: 1 ページ: 1-1

    • DOI

      10.1159/000530469

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The Renin-Angiotensin-Aldosterone System in Metabolic Diseases and Other Pathologies2023

    • 著者名/発表者名
      Ortiz Rudy M.、Satou Ryousuke、Zhuo Jia L.、Nishiyama Akira
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 8 ページ: 7413-7413

    • DOI

      10.3390/ijms24087413

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Potential Impact of Non-Steroidal Mineralocorticoid Receptor Antagonists in Cardiovascular Disease2023

    • 著者名/発表者名
      Rahman Asadur、Jahan Nourin、Rahman Md Tanvir、Nishiyama Akira
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 3 ページ: 1922-1922

    • DOI

      10.3390/ijms24031922

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Possible organ-protective effects of renal denervation: insights from basic studies2023

    • 著者名/発表者名
      Akumwami Steeve、Morishita Asahiro、Iradukunda Achille、Kobara Hideki、Nishiyama Akira
    • 雑誌名

      Hypertension Research

      巻: 46 号: 12 ページ: 2661-2669

    • DOI

      10.1038/s41440-023-01393-w

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Possible renoprotective mechanisms of SGLT2 inhibitors.2023

    • 著者名/発表者名
      Akira Nishiyama, Kento Kitada
    • 雑誌名

      Frontiers in Medicine

      巻: 10 ページ: 1115413-1115413

    • DOI

      10.3389/fmed.2023.1115413

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Simultaneous SGLT2 inhibition and caloric restriction improves insulin resistance and kidney function in OLETF rats2023

    • 著者名/発表者名
      Cornejo Manuel A.、Jardines Eira、Nishiyama Akira、Nakano Daisuke、Ortiz Rudy M.
    • 雑誌名

      Molecular and Cellular Endocrinology

      巻: 560 ページ: 111811-111811

    • DOI

      10.1016/j.mce.2022.111811

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Contributions of renal water loss and skin water conservation to blood pressure elevation in spontaneously hypertensive rats2022

    • 著者名/発表者名
      Ogura Takahiro、Kitada Kento、Morisawa Norihiko、Fujisawa Yoshihide、Kidoguchi Satoshi、Nakano Daisuke、Kobara Hideki、Masaki Tsutomu、Titze Jens、Nishiyama Akira
    • 雑誌名

      Hypertension Research

      巻: 46 号: 1 ページ: 32-39

    • DOI

      10.1038/s41440-022-01044-6

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Glucose Increases Hepatic Mitochondrial Antioxidant Enzyme Activities in Insulin Resistant Rats Following Chronic Angiotensin Receptor Blockade2022

    • 著者名/発表者名
      Godoy-Lugo Jose A.、Thorwald Max A.、Mendez Dora A.、Rodriguez Ruben、Nakano Daisuke、Nishiyama Akira、Ortiz Rudy M.
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 号: 18 ページ: 10897-10897

    • DOI

      10.3390/ijms231810897

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Association of Antihypertensive Effects of Esaxerenone with the Internal Sodium Balance in Dahl Salt-Sensitive Hypertensive Rats2022

    • 著者名/発表者名
      Hattori Mai、Rahman Asadur、Kidoguchi Satoshi、Jahan Nourin、Fujisawa Yoshihide、Morisawa Norihiko、Ohsaki Hiroyuki、Kobara Hideki、Masaki Tsutomu、Hossain Akram、Steeve Akumwami、Nishiyama Akira
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 号: 16 ページ: 8915-8915

    • DOI

      10.3390/ijms23168915

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Improved lipogenesis gene expression in liver is associated with elevated plasma angiotensin 1-7 after AT1 receptor blockade in insulin-resistant OLETF rats2022

    • 著者名/発表者名
      Godoy-Lugo Jose A.、Mendez Dora A.、Rodriguez Ruben、Nishiyama Akira、Nakano Daisuke、So?anez-Organis Jose G.、Ortiz Rudy M.
    • 雑誌名

      Molecular and Cellular Endocrinology

      巻: 555 ページ: 111729-111729

    • DOI

      10.1016/j.mce.2022.111729

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Blood pressure adaptation in vertebrates: comparative biology2022

    • 著者名/発表者名
      Nishiyama Akira、Kitada Kento、Suzuki Miwa
    • 雑誌名

      Kidney International

      巻: 102 号: 2 ページ: 242-247

    • DOI

      10.1016/j.kint.2022.03.032

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] カラダの水分保持技術創出を目指したバイオミメティクス~肺魚の夏眠から学ぶ~2023

    • 著者名/発表者名
      北田研人、西山 成
    • 学会等名
      黒潮カンファレンス
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Pathophysiology of Hypertension -From a new perspectives2023

    • 著者名/発表者名
      西山 成
    • 学会等名
      第45会日本高血圧学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] New salt concept and significance of MR inhibition.2022

    • 著者名/発表者名
      Akira Nishiyama
    • 学会等名
      The 29th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension.
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Onco-Hypertension.2022

    • 著者名/発表者名
      Akira Nishiyama
    • 学会等名
      International SHR meeting 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考] 香川大学医学部薬理学ホームページ

    • URL

      http://www.kms.ac.jp/%7Eyakuri/index.html

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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