| 研究課題/領域番号 |
23K24772
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| 補助金の研究課題番号 |
22H03515 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 佐賀大学 |
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研究代表者 |
辻田 忠志 佐賀大学, 農学部, 准教授 (20622046)
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| 研究分担者 |
伊東 健 弘前大学, 医学研究科, 教授 (10323289)
植村 武史 城西大学, 薬学部, 准教授 (50401005)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
2024年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2023年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2022年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
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| キーワード | 老化 / ポリアミン / SMOX / NRF1 / 肝障害 / アクロレイン / リポソームコリジョン / リボソーム衝突 / 不良タンパク質蓄積 / Nrf1 / スペルミジンオキシだーぜ / 酸化ストレス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
活性酸素種ROSはゲノムDNAやタンパク質の変性、ミトコンドリアの機能不全を誘導して老化を促進する。また、老化に伴い環境応答転写因子Nrf1が著明に発現低下し、細胞内に高攻撃性アルデヒドや異常タンパク質などの内因性刺激物質が蓄積すると明らかとしている。このような内因性刺激物質を解消するため、Nrf1の制御下にある高攻撃性アルデヒドの産生を制御する酵素Smox、およびタンパク質翻訳合成調整因子GCN1の機能を調節して、新たな老化介入方策を立案する本研究を着想した。将来的にはSmoxおよびGCN1経路を調節する遺伝子や低分子化合物を得ることで個体のライフコース補正戦略を提唱したい。
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| 研究成果の概要 |
老齢マウスや早期老化モデルマウス肝において、NRF1タンパク質が顕著に減少することを見出した。これらの老化モデルおよびNRF1欠失マウスで共通してスペルミジンオキシダーゼ（Smox）の異所的発現によって、高攻撃性の不飽和低分子アルデヒド、アクロレインが発生することを明らかにした。また、SmoxはNRF1によって直接抑制されることを証明した。SMOXが過剰となっているマウス肝臓にSMOX/PAO阻害剤、MDL72527で処理すると、著明に肝障害が抑制できた。SMOX組換えタンパク質の大量調整にも成功し、in vitroスクリーニング系によるSMOX阻害剤の探索に着手している。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究の実施によって、老化によってNRF1タンパク質が著明に減少することが明らかとなった。その一つの標的として、ポリアミンの低分子化に関与するスペルミジンオキシダーゼ、SMOXを見出した。SMOX阻害剤を肝障害誘導マウスに投与したところ、著明に遊離アクロレインの発生を抑制し、肝障害も抑制した。本研究成果は、SMOXの抑制が創薬標的となることを明確とし、新たな化合物開発につながる成果を得ることができた。
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