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筋の酸化ストレス応答転写因子Nrf2は筋-肝連関を介してNASH・肝癌を抑止する

研究課題

研究課題/領域番号 23K24784
補助金の研究課題番号 22H03527 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分59040:栄養学および健康科学関連
研究機関筑波大学

研究代表者

磯辺 智範  筑波大学, 医学医療系, 教授 (70383643)

研究分担者 石井 亜紀子  筑波大学, 医学医療系, 客員研究員 (10400681)
岡田 浩介  筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
正田 純一  筑波大学, 医学医療系, 客員教授 (90241827)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2024年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
キーワードNASH / サルコペニア / 臓器連関 / 転写因子Nrf2 / 遺伝子改変マウス / 脂肪性肝炎 / 酸化ストレス / 筋-肝連関
研究開始時の研究の概要

筋Nrf2は, 本来の抗酸化ストレス応答に加え, Mt機能の維持,また, 筋-肝連関を媒介するmyokineの分泌制御に関わる可能性が示唆される. 本研究では, 1. Nrf2KOマウス とSqstm1:Nrf2遺伝子二重欠失マウスをベースに, Nrf2-筋resマウスを作製して, NASH誘導食の摂餌下に, 筋Nrf2がNASH発症とNASH-肝癌の抑止因子であるかを検証する. 2. NASHとNASH-肝発癌を抑止するmyokineなどの生理活性物質を探索する. 3. 筋Nrf2によるmyokineの分泌機構とmyokineによるNASHとNASH-肝発癌の抑止機構を解明する.

研究実績の概要

肥満に随伴する骨格筋の酸化ストレス障害は,臓器連関 (筋-肝連関) を介して非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH) 病態を増悪させる.本研究では,生体の酸化ストレス防御の司令塔である転写因子Nrf2による骨格筋機能の維持がNASH病態に及ぼす影響およびそのメカニズムを解明することを目的とする.本目的の達成のため,全身Nrf2欠損マウスをベースに,筋細胞にのみNrf2を発現する筋特異的Nrf2遺伝子レスキューマウスを新たに作製し,NASHにおける骨格筋Nrf2の機能を検証した.これまでの解析では,筋細胞Nrf2がNASHの抑制因子として機能することを明らかにした.本年度はそのメカニズムを明らかにすべく,以下の解析を行った.
1. Nrf2による筋由来液性因子 (myokine) 発現量の変化:肝に影響を与えることが報告されている複数のmyokineの発現量を全身Nrf2欠損マウスおよび筋特異的Nrf2遺伝子レスキューマウスで比較した.予想に反して,Nrf2発現の有無によってmyokineの発現量には変化は認められなかった.
2. 野生型および全身Nrf2欠損マウスの血中細胞外小胞 (EVs) の解析:臓器間の情報伝達を担う血中EVsの内包タンパク質を解析したところ,野生型マウスでは,Nrf2下流の抗酸化分子が内包されていることが確認された.
3. NASH-肝癌における筋Nrf2の役割の解析:NASH-肝癌モデルp62:Nrf2二重欠損 (DKO) マウスおよびDKOマウスをベースに作製した筋特異的Nrf2遺伝子レスキューマウスに対して高脂肪食を摂餌させ,NASH-肝癌を誘導した.本年度に食餌介入はほぼ完了したため,次年度は,肝病態を比較解析する計画である.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究開始当初から計画していたmyokineの解析を順調に実施することができた.当初の予想に反して,Nrf2はmyokineの発現量に変化を及ぼさないことが判明した.しかし,順調に解析を進められたため,新たな仮説である「細胞外小胞を介した臓器連関」の可能性を見出すことができた.
また,NASH-肝癌に対する骨格筋Nrf2の役割を解析するため,新たな遺伝子改変マウスを作製し,食餌介入実験をおおよそ完了できた.次年度はこれまで得られた知見活かして,さらなる解析を推進する計画である.

今後の研究の推進方策

これまでに得られた知見を基盤に,骨格筋Nrf2がNASHを防御するメカニズムの解明を目指す.特に,筋細胞Nrf2が細胞外小胞を介してNASHを抑制する可能性が見出されたため,「細胞外小胞を介した臓器連関」に着目して検証を行う.また,NASH-肝癌モデルであるp62:Nrf2二重欠損 (DKO) マウスおよびDKOマウスをベースに作製した筋特異的Nrf2遺伝子レスキューマウスの肝病態の評価を行う.骨格筋Nrf2がNASHの進展のみならず,肝発癌を抑制する可能性について検証する.

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 6件) 図書 (3件)

  • [雑誌論文] Analysis of source dwell position during treatment in brachytherapy using CT scout images.2023

    • 著者名/発表者名
      Nakajima N, Isobe T, Furuyama Y, Tomita T, Kobayashi D, Mori Y, Takei H, Nagai Y, Ide Y, Nemoto Murofushi K, Nakajima M, Yoshioka Y
    • 雑誌名

      Journal of Contemporary Brachytherapy

      巻: 15 号: 5 ページ: 357-364

    • DOI

      10.5114/jcb.2023.132700

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Survey of Dietary Habits and Physical Activity in Japanese Patients with Non-Obese Non-Alcoholic Fatty Liver Disease.2023

    • 著者名/発表者名
      Yabe Y, Chihara K, Oshida N, Kamimaki T, Hasegawa N, Isobe T, Shoda J.
    • 雑誌名

      Nutrients

      巻: 15 号: 12 ページ: 2764-2764

    • DOI

      10.3390/nu15122764

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] : Novel approach for glycemic management incorporating vibration stimulation of skeletal muscle in obesity2023

    • 著者名/発表者名
      Mijin Kim, Hanlin Zhang, Taeho Kim, Yutaro Mori, Tomohiro Okura, Kiyoji Tanaka, Tomonori Isobe, Takeji Sakae, Sechang Oh:
    • 雑誌名

      International journal of environmental research and public health

      巻: 15 号: 6 ページ: 4708-4708

    • DOI

      10.3390/ijerph20064708

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Evaluation of basic characteristics of 3-mm dose equivalent measuring instrument for evaluating lens exposure dose in radiotherapy.2023

    • 著者名/発表者名
      Mori Y, Isobe T, Takei H, Miyazaki S, Kamizawa S, Tomita T, Kobayashi D, Sakurai H, Sakae T.
    • 雑誌名

      J Med Radiat Sc

      巻: 70 号: 2 ページ: 154-160

    • DOI

      10.1002/jmrs.653

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Triglyceride -Glucose index as a potential indicator of sarcopenic obesity in older people2022

    • 著者名/発表者名
      Bokun Kim, Gwonmin Kim, Yongkook Lee, Keisuke Taniguchi, Tomonori Isobe, Sechang Oh
    • 雑誌名

      Nutrients

      巻: 15 号: 3 ページ: 2023-2023

    • DOI

      10.3390/nu15030555

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The anthropometric measure ‘A Body Shape Index' may predict the risk of osteoporosis in middle-aged and older Korean people2022

    • 著者名/発表者名
      Bokun Kim, Gwon-Min Kim, Eonho Kim, Joonsung Park, Tomonori Isobe, Yutaro Mori, Sechang Oh
    • 雑誌名

      Int J Environ Res Public Health

      巻: 19 号: 8 ページ: 4926-4926

    • DOI

      10.3390/ijerph19084926

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Poor muscle quality: risk factor and screening indicator for advanced liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease.2023

    • 著者名/発表者名
      Sechang Oh, Natsumi Oshida, Bokun Kim, Ikuru Miura, Tomonori Isobe, Junichi Shoda
    • 学会等名
      International congress on obesity and metabolic syndrome (ICOMES) meeting 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] かゆいところに手が届く!放射線防護の基礎.2023

    • 著者名/発表者名
      磯辺智範
    • 学会等名
      東京・関東支部合同研究発表大会2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] シーズとニーズ、そしてその狭間.2023

    • 著者名/発表者名
      磯辺智範
    • 学会等名
      第79回日本放射線技術学会総会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 放射線被ばくによる人体影響 -組織反応と確率的影響-.2023

    • 著者名/発表者名
      磯辺智範
    • 学会等名
      第79回日本放射線技術学会総会学術大会 専門部会講座(放射線防護部会)専門編.
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] PVA-Iゲル線量計を用いた三次元温度分布測定の考案.2023

    • 著者名/発表者名
      金井瑞希,富田哲也,森祐太郎,磯辺智範
    • 学会等名
      第12回3次元(3D)ゲル線量計研究会.
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Hydrogen water ingestion increases endurance running capacity2022

    • 著者名/発表者名
      Tomonori Isobe, Sechang Oh, Jeongmin Hong, Ryo Nishino, Ikuru Miura, Bokun Kim, Keisuke Taniguchi, Shin-ichi Hirano, Saito Makoto
    • 学会等名
      International Congress on Obesity and Metabolic Syndrome (ICOMES) meeting 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Feasibility of vibration stimulation of skeletal muscles as diabetic rehabilitation: A pilot study2022

    • 著者名/発表者名
      Sechang Oh, Hanlin Zhang, Taeho Kim, Tomohiro Okura, Kiyoji Tanaka, Bokun Kim, Keisuke Taniguchi, Yutaro Mori, Tomonori Isobe, Mijin Kim
    • 学会等名
      International Congress on Obesity and Metabolic Syndrome (ICOMES) meeting 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Relationship between low grip strength and the Montreal cognitive assessment (MoCA) in the elderly2022

    • 著者名/発表者名
      Harumi Sakamoto, Keisuke Taniguchi, Naoki Maki, Tomonori Isobe, Bokun Kim, Sechang Oh
    • 学会等名
      International Congress on Obesity and Metabolic Syndrome (ICOMES) meeting 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Triglyceride-Glucose index as a potential surrogate indicator for sarcopenic obesity in a senior population2022

    • 著者名/発表者名
      Bokun Kim, Gwonmin Kim, Sechang Oh, Seungyeol Kim, Naoki Maki, Keisuke Taniguchi, Tomonori Isobe
    • 学会等名
      International Congress on Obesity and Metabolic Syndrome (ICOMES) meeting 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Association between obesity and postoperative complications in patients following thoracic surgery for lung cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Naoki Maki, Harumi Sakamoto, Keisuke Taniguchi, Tomonori Isobe, Bokun Kim, Takahiro Yanagihara, Yukio Sato, Sechang Oh
    • 学会等名
      International Congress on Obesity and Metabolic Syndrome (ICOMES) meeting 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Visceral adiposity index is a stronger predictor of chronic kidney disease than BMI in a senior population2022

    • 著者名/発表者名
      Bokun Kim, Gwonmin Kim, Sechang Oh, Seungyeol Kim, Harumi Sakamoto, Keisuke Taniguchi, Tomonori Isobe
    • 学会等名
      International Congress on Obesity and Metabolic Syndrome (ICOMES) meeting 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [図書] 第5章 疫学データの基礎知識,「放射線健康リスク科学基礎知識図解ノート」2023

    • 著者名/発表者名
      橋本雄幸, 磯辺智範, 森 祐太郎
    • 総ページ数
      21
    • 出版者
      金原出版株式会社
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [図書] 第6章 リスクコミュニケーション,「放射線健康リスク科学基礎知識図解ノート」2023

    • 著者名/発表者名
      森 祐太郎, 磯辺智範
    • 総ページ数
      14
    • 出版者
      金原出版株式会社
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [図書] 温熱療法~Hyperthermia~2023

    • 著者名/発表者名
      磯辺智範 小林大輔 吉村洋祐
    • 総ページ数
      92
    • 出版者
      日本ハイパーサーミア学会誌
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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