| 研究課題/領域番号 |
23K24792
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| 補助金の研究課題番号 |
22H03535 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
阪上 浩 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (60372645)
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| 研究分担者 |
和泉 優奈 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (20980163)
野村 和弘 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 講師 (70450236)
黒田 雅士 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (00803579)
堤 理恵 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 講師 (80510172)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2024年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
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| キーワード | sarcopenia / サルコペニア / タイチン / カルパイン / マイオスタチン / オートファジー / BCAA / バイオマーカー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者らは、敗血症患者の発症初期段階において、蛋白質分解酵素であるカルパインの活性化とそれに伴うタイチン分解および尿中への放出が生じていること、さらには尿中タイチン濃度上昇が骨格筋萎縮の早期バイオマーカーになることを見出した。急性期疾患のみならず生活習慣病によるサルコペニア予防に対する革新的な技術開発を目的に、異化亢進に応答した代謝制御メカニズムを明らかにするとともに、異化亢進の代謝産物としてのアミノ酸が多臓器不全抑制に有効であるのかも検証することによって、生命維持機構において異化亢進に対する新しい見解を与え、その臨床応用への可能性を検討する。
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| 研究実績の概要 |
研究代表者らは、敗血症患者の発症初期段階において、蛋白質分解酵素であるカルパインの活性化とそれに伴うタイチン分解および尿中への放出が生じていること、さらには尿中タイチン濃度上昇が骨格筋萎縮の早期バイオマーカーになることを見出した。生活習慣病によるサルコペニア予防に対する革新的な技術開発を目的に、異化亢進に応答した代謝制御メカニズムを明らかにするため、昨年度に引き続き、本年度は（１）から（４）の研究の課題に取り組み、以下の研究成果を得た。（１）骨格筋萎縮における代謝変動とカルパイン活性・骨格筋タイチン分解機構の解明：敗血症モデルマウスや糖尿病モデルマウスにおいても筋萎縮誘導後の経時的な代謝産物の変動の解析を血液、骨格筋、肝臓、脂肪組織の代謝関連組織において実施し、時間的経過を加味した侵襲時代謝マップを作成した。さらに不動化モデルマウスにおいてマイオスタチンのアンチセンス核酸製剤を用いて筋萎縮の予防効果並びに侵襲時代謝マップへの影響を明らかとした。（２）筋蛋白質異化と代謝産物の意義およびこれに制御する機序の解明：代謝産物とくに遊離アミノ酸が侵襲時におけるエネルギー源になることをはじめて明らかにした。この侵襲時における代謝誘導にmTOR誘導性オートファジーが関与することも見出した。（３）各種病態における代謝変動関連機構が生命維持機構に与える臨床的意義の検証：重症患者や糖尿病患者、高齢者などの血液・尿を用いたメタボローム解析、尿中のタイチンの解析から得られたデータよりサルコペニアの早期診断に尿中タイチン濃度と血清BCAA濃度が有用であることを見出した。（４）各種病態における代謝産物誘導による介入効果の検証：ヒトへのロイシン投与が筋力のみでなく脂質代謝改善作用があることを新たに見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
侵襲時代謝マップを作成、マイオスタチンのアンチセンス核酸製剤を用いて筋萎縮の予防効果、侵襲時における代謝誘導にmTOR誘導性オートファジーが関与、骨格筋由来の遊離アミノ酸が侵襲時におけるエネルギー源となること、サルコペニアの早期診断に尿中タイチン濃度と血清BCAA濃度が有用となることの発見により、本年度予定された研究計画がほぼ実施され、かつ新たな知見が獲得されたことにより当初の計画通りに進行していると思われる。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の計画通り研究計画を推進する。すなわち、骨格筋萎縮における代謝変動とカルパイン活性・骨格筋タイチン分解機構の解明に関しては、敗血症患者のみでなく糖尿病患者の尿試料を用いて骨格筋分解により放出されるタイチンを測定し、CT撮像やBIA測定により評価する筋蛋白異化との関連を明らかにする。また、代謝変動との関連について多変量・層別解析を行う。マイオスタチンのアンチセンス核酸製剤が筋萎縮の予防効果があることから、がんモデルマウスやステロイド筋萎縮モデルマウス、糖尿病モデルマウスにおいてもその有効性の確認をすすめる。アミノ酸センサーであるmTORが代謝調節において中心的な役割を担っていることをノックアウトマウスで検証し、基礎的および臨床的にオートファジーによる生命維持機構を解明する。各種病態における代謝変動関連機構が生命維持機構に与える臨床的意義の検証に関しては、重症患者や糖尿病患者、高齢者などの血液・尿の採取、血液を用いた解析データ数を増やし、AIを活用して新しい代謝の模型図を作成し、生命維持に関わる機構を明確にする。ロイシン製剤のプロトタイプ各で証明できた介入効果の検証に関しては、スレオニン製剤のプロトタイプを作成し、安全性を検討した後に臨床的に効果を検討する。
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