| 研究課題/領域番号 |
23K25186
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| 補助金の研究課題番号 |
22H03932 (2022-2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2022-2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分90110:生体医工学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
白石 泰之 東北大学, 加齢医学研究所, 准教授 (00329137)
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| 研究分担者 |
深谷 碧 東北文化学園大学, 工学部, 助教 (20826060)
早川 正樹 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (30516729)
松本 雅則 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60316081)
山家 智之 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (70241578)
白川 龍太郎 東北大学, 加齢医学研究所, 講師 (50581039)
堀内 久徳 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90291426)
山田 昭博 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (40781448)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円)
2026年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2025年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
2024年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
2023年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2022年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
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| キーワード | 後天性von Willebrand症候群 / 非臨床評価 / 血液剪断負荷 / 補助循環 / 血行力学的環境応答 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
「長期の血液剪断負荷が、人工的循環補助においてvonWillebrand因子を弊える。」重症心不全・呼吸不全治療に対しては、現在のところ移植医療と植込み型回転型血液ポンプによる補助循環のほかに長期循環補助を実現する代替手段はない。これらの疾患治療用循環補助装置や人工臓器によって生じる高い血流剪断負荷がvon Willebrand因子（VWF）を弊え、後天性出血性疾患を来す。本研究では、非臨床医工学技術を応用した血液剪断流VWF評価プラットフォームを創生する。血液剪断によるVWF損傷は、血行力学的環境応答であるととらえ、AVWS治療法開発に応用可能なVWF診断システム基盤技術を確立する。
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| 研究実績の概要 |
血液剪断VWF評価システムの基盤技術を応用して、機械的循環補助下の血液剪断負荷を再現可能な血液剪断流VWF環境応答評価システムを開発することを目的とし、独自開発のシャトル型剪断流試験機構を用いて微量血漿飼料の応答を体内環境および補助循環の熱流体力学環境で評価するシステム構築を進めた。低レイノルズ数領域で層流壁面剪断を定量評価する本研究で開発中のシステムは、世界に類例がなく、在宅長期使用での植込型補助人工心臓での長期補助環境において初めて明らかとなるVWF蕩尽の科学的根拠に迫る定量的評価を進めている。高剪断応力負荷下でのVWF損傷メカニズムに対して、切断酵素を阻害する新しい治療の方法論も研究が進みつつあり、出血凝固制御脳をもつVWFに対しては、その安全性評価に微細流量の血流力学的なアプローチが重要であり、植込型補助人工心臓患者の社会就労就学が一般的となり、在宅での長期治療が現実となった社会で、合併症発症の血液力学的相互作用を明らかにし、予測定量評価することの本研究による臨床的な展開は極めて意義深い。本年度は開発中のシャトル型剪断流試験機構について特許取得を行い、本手法による血液剪断負荷の標準化を目指してさらに開発評価研究を進めた。血液および分離血漿に対する血液力学的流体作用とあわせて新鮮血を用いたVWF損傷の評価方法について急性炎症によるVWF産生の影響も含めて定量解析の方法を検討を開始しつつある。実臨床への応用を想定した血液試験および非臨床試験に対応すべく、VWF large multimer index（フォンウィルブランド因子多量体指標）を用いて、新鮮山羊血の剪断血漿により連続的剪断応力負荷（ずり応力）でVWFマルチマーを切断し、高分子量を欠失させた血漿解析をすすめ、採血及び血液、循環系に対する外科的侵襲といった血液環境条件などの影響を考慮した評価を実施した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
血液および分離血漿に対する血液力学的流体作用とあわせて新鮮血を用いたVWF損傷の評価方法について急性炎症によるVWF産生の影響も含めて定量解析の方法を検討を開始しつつある。本年度は、申請者らが開発したシャトル型剪断流血流試験装置を基盤に血漿タンパクの血流環境応答評価システムとして評価系プラットフォーム開発の小型化を進め、プラットフォームの特許取得を行った。次年度以降に計画される実臨床への応用を想定した血液試験および非臨床試験に対応すべく、VWF large multimer index（フォンウィルブランド因子多量体指標）を用いて、新鮮山羊血の剪断血漿により連続的剪断応力負荷（ずり応力）でVWFマルチマーを切断し、高分子量を欠失させた血漿解析をすすめ、採血及び血液、循環系に対する外科的侵襲や長期V-V ECMO下の循環といった血液環境条件などの影響を考慮した評価を実施し、血液および血漿試料の後天性フォンウィルブランド症候群(aVWS）の診断評価とも相関する高分子量域の剪断負荷条件に対する減弱化を血流負荷メカニズムとVWFの可逆的特性から明らかにすべく標準化に向けた試験精度の向上を目指している。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度以降、現在開発中の負荷試験回路の流体回路詳細解析をさらに展開することに加え、in vitro 試験回路を用いて臨床用補助人工心臓システムおよびV-V ECMO回路による機械的補助循環下でのVWF欠損AVWSデータを解析対象として研究を進める。さらにin vivo試験に対する機械的補助循環下でのVWF欠損AVWSデータとの比較対照を主眼に、本研究で開発を進める血液剪断負荷プラットフォームの改良を進め、他施設での多試料解析に着手する。そのプロセスにおいては、aVWS治療の定量評価および機械的補助循環時の非臨床・臨床評価を含み、VAD（補助人工心臓）治療のdestination therapyリスク評価にも資する指標の構築を目指す。
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