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循環補助時von Willebrand因子の環境応答評価プラットフォーム創生

研究課題

研究課題/領域番号 23K25186
補助金の研究課題番号 22H03932 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分90110:生体医工学関連
研究機関東北大学

研究代表者

白石 泰之  東北大学, 加齢医学研究所, 准教授 (00329137)

研究分担者 深谷 碧  東北文化学園大学, 工学部, 助教 (20826060)
早川 正樹  奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (30516729)
松本 雅則  奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60316081)
山家 智之  東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (70241578)
白川 龍太郎  東北大学, 加齢医学研究所, 講師 (50581039)
堀内 久徳  東北大学, 加齢医学研究所, 非常勤講師 (90291426)
山田 昭博  東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (40781448)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2027-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円)
2026年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2025年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
2024年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
2023年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2022年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
キーワード後天性von Willebrand症候群 / 非臨床評価 / 血液剪断負荷 / 補助循環 / 血行力学的環境応答
研究開始時の研究の概要

「長期の血液剪断負荷が、人工的循環補助においてvonWillebrand因子を弊える。」重症心不全・呼吸不全治療に対しては、現在のところ移植医療と植込み型回転型血液ポンプによる補助循環のほかに長期循環補助を実現する代替手段はない。これらの疾患治療用循環補助装置や人工臓器によって生じる高い血流剪断負荷がvon Willebrand因子(VWF)を弊え、後天性出血性疾患を来す。本研究では、非臨床医工学技術を応用した血液剪断流VWF評価プラットフォームを創生する。血液剪断によるVWF損傷は、血行力学的環境応答であるととらえ、AVWS治療法開発に応用可能なVWF診断システム基盤技術を確立する。

研究実績の概要

血液剪断VWF評価システムの基盤技術を応用して、機械的循環補助下の血液剪断負荷を再現可能な血液剪断流VWF環境応答評価システムを開発することを目的とし、独自開発のシャトル型剪断流試験機構を用いて微量血漿飼料の応答を体内環境および補助循環の熱流体力学環境で評価するシステム構築を進めた。低レイノルズ数領域で層流壁面剪断を定量評価する本研究で開発中のシステムは、世界に類例がなく、在宅長期使用での植込型補助人工心臓での長期補助環境において初めて明らかとなるVWF蕩尽の科学的根拠に迫る定量的評価を進めている。高剪断応力負荷下のVWF損傷メカニズムに対して、切断酵素を阻害する新しい治療の方法論も研究が進みつつあり、出血凝固制御脳をもつVWFに対しては、その安全性評価に微細流量の血流力学的なアプローチが重要であり、植込型補助人工心臓患者の社会就労就学が一般的となり、在宅での長期治療が現実となった社会で、合併症発症の血液力学的相互作用を明らかにし、予測定量評価することの本研究による臨床的な展開は極めて意義深い。本年度は開発中のシャトル型剪断流試験機構について本手法による血液剪断負荷の標準化を目指してさらに開発評価研究を進めた。より小型化を目指した試験機構を用いて連続的な剪断負荷および経時的に休止時間を任意に設ける剪断モードを新たに設定し、血液および血漿に対する剪断負荷を評価することを試みた。連続的な剪断負荷に対して休止時間を設けた剪断負荷時にはVWFマルチマーの損傷が低減されることが本試験システムでも提示でき、今後定量的にこれらの剪断指標を明らかにする。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

血液および分離血漿に対する血液力学的流体作用とあわせて新鮮血を用いたVWF損傷の評価方法について非線形な剪断負荷の定量化を新たなキーワードとして定量解析の方法を検討を開始しつつある。本年度は、評価系プラットフォーム開発の小型化と休止時間によるVWFマルチマー損傷の定量化に関する評価を進め、実臨床への応用を想定した血液試験および非臨床試験に対応すべく、VWF large multimer index(フォンウィルブランド因子多量体指標)を用いて、新鮮山羊血の剪断血漿により連続的剪断応力負荷(ずり応力)でVWFマルチマーを切断し、高分子量を欠失させた血漿解析をすすめた。採血及び血液、循環系に対する外科的侵襲や長期V-V ECMO下の循環といった血液環境条件などの影響を考慮した評価を実施し、血液および血漿試料の後天性フォンウィルブランド症候群(aVWS)の診断評価とも相関する高分子量域の剪断負荷条件に対する減弱化を血流負荷メカニズムとVWFの可逆的特性から明らかにすべく標準化に向けた試験精度の向上を目指している。

今後の研究の推進方策

次年度以降、臨床治療に関するVWFの治療閾値が明らかとなる可能性がある。in vitro 試験回路を用いて臨床用補助人工心臓システムおよびV-VECMO回路による機械的補助循環下でのVWF欠損AVWSデータを解析対象として研究を進める。さらにin vivo試験に対する機械的補助循環下でのVWF欠損AVWSデータとの比較対照を主眼に、本研究で開発を進める血液剪断負荷プラットフォームの改良を進め、他施設での多試料解析に着手する。そのプロセスにおいては、aVWS治療の定量評価および機械的補助循環時の非臨床・臨床評価を含み、VAD(補助人工心臓)治療のdestination therapyリスク評価にも資する指標の構築を目指す。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 2件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 1件) 備考 (5件) 産業財産権 (1件)

  • [国際共同研究] University of Sheffield(英国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Acute changesin von Willebrand factor degradation after the deterioration of aortic dissection model in vivo2024

    • 著者名/発表者名
      Fukai M, Shiraishi Y, Chikweto F, Kobayashi M, Hou X, Fukaya A, Ikura M, Hanzawa K, Horiuchi H, Yambe T
    • 雑誌名

      Proc Int Conf Biomed Eng (ICOBE2023)

      巻: in press

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Persistent ADAMTS13 inhibitor delays recovery of ADAMTS13 activity in caplacizumab-treated Japanese patients with iTTP2024

    • 著者名/発表者名
      Saito Kenki、Sakai Kazuya、Kubo Masayuki、Azumi Hidekazu、Hamamura Atsushi、Ochi Shinichi、Amagase Hiroki、Kunieda Hisako、Ogawa Yoshiyuki、Yagi Hideo、Matsumoto Masanori
    • 雑誌名

      Blood Advances

      巻: 8 号: 9 ページ: 2151-2159

    • DOI

      10.1182/bloodadvances.2023012451

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] von Willebrand factor Ristocetin co-factor activity to von Willebrand factor antigen level ratio for diagnosis of acquired von Willebrand syndrome caused by aortic stenosis2024

    • 著者名/発表者名
      Okubo N, Sugawara S, Fujiwara T, Sakatsume K, Doman T, Yamashita M, Goto K, Tateishi M, Suzuki M, Shirakawa R, Eura Y, Kokame K, Hayakawa M, Matsumoto M, Kawate Y, Miura M, Takiguchi H, Soga Y, Shirai S, Ando K, Arai Y, Nakayoshi T, Fukumoto Y, Takahama H, Yasuda S, Tamura T, Watanabe S, Kimura T, et al
    • 雑誌名

      Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis

      巻: 8 号: 1 ページ: 102284-102284

    • DOI

      10.1016/j.rpth.2023.102284

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Diagnostic and treatment guidelines for thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) in Japan 20232023

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Masanori、Miyakawa Yoshitaka、Kokame Koichi、Ueda Yasunori、Wada Hideo、他
    • 雑誌名

      International Journal of Hematology

      巻: 118 号: 5 ページ: 529-546

    • DOI

      10.1007/s12185-023-03657-0

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Gastrointestinal Angiodysplasia before and after Treatment of Severe Aortic Stenosis2023

    • 著者名/発表者名
      Yashige Masaki、Inoue Ken、Zen Kan、Kobayashi Reo、Nakamura Shunsuke、Fujimoto Tomotaka、Takamatsu Kazuaki、Sugino Satoshi、Yamano Michiyo、Yamano Tetsuhiro、Nakamura Takeshi、Doman Tsuyoshi、Teramukai Satoshi、Horiuchi Hisanori、Itoh Yoshito、Matoba Satoaki
    • 雑誌名

      New England Journal of Medicine

      巻: 389 号: 16 ページ: 1530-1532

    • DOI

      10.1056/nejmc2306027

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of an Expanded Polytetrafluoroethylene Valved Conduit Based on High-Speed 3D Leaflet Evaluation2022

    • 著者名/発表者名
      Shiraishi Y, Narracott AJ, Yamada A, Fukaya A, Sahara G, Yambe T, Nagano Y, Yamagishi M.
    • 雑誌名

      Annu Int Conf IEEE Eng Med Biol Soc.

      巻: 2022 ページ: 4001-4004

    • DOI

      10.1109/embc48229.2022.9871676

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Development and initial performance of a miniature axial flow blood pump using magnetic fluid shaft seal2022

    • 著者名/発表者名
      Okamoto Eiji, Yano Tetsuya, Sekine Kazumitsu, Inoue Yusuke, Shiraishi Yasuyuki, Yambe Tomoyuki, Mitamura Yoshinori
    • 雑誌名

      Journal of Artificial Organs

      巻: 26 号: 1 ページ: 12-16

    • DOI

      10.1007/s10047-022-01330-7

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pre-implantation evaluation of a small-diameter, long vascular graft for below-knee bypass surgery in goats2022

    • 著者名/発表者名
      Nakayama Y, Iwai R, Terazawa T, Tajikawa T, Umeno T, Kawashima T, Nakashima Y, Shiraishi Y, Yamada A, Higashita R, Miyazaki M, Oie T, Kadota S, Yabuuchi N, Abe F, Funayama-Iwai M, Yambe T, Miyamoto S
    • 雑誌名

      J Biomed Mater Res B Appl Biomater

      巻: 110(11) 号: 11 ページ: 2387-2398

    • DOI

      10.1002/jbm.b.35084

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 磁気結合式完全埋込型拍動ポンプの経皮的駆動による血行動態評価2022

    • 著者名/発表者名
      高地 健, 山田 昭博, 白石 泰之, 永野 友香, 山家 智之
    • 雑誌名

      ライフサポート

      巻: 34(3) ページ: 90-95

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Acute changesin von Willebrand factor degradation after the deterioration of aortic dissection model in vivo2023

    • 著者名/発表者名
      Fukai M, Shiraishi Y, Chikweto F, Kobayashi M, Hou X, Fukaya A, Ikura M, Hanzawa K, Horiuchi H, Yambe T
    • 学会等名
      International Conference on Biomedical Engineering (ICOBE 2023)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 補助循環時の後天性フォン・ヴィレブランド症候群を引き起こす流体剪断応答の評価システム制御系開発2023

    • 著者名/発表者名
      深井 実春, 白石 泰之, Chikweto Francis, 深谷 碧, Narracott Andrew, 早川 正樹, 松本 雅則, 堀内 久徳, 山家 智之
    • 学会等名
      日本人工臓器学会大会61回
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 動物実験による冠動脈分岐部から離れた大きな瘤化を認めない弓部大動脈解離に対するベアステントの効果2023

    • 著者名/発表者名
      榛沢 和彦, 岡本 竹司, 大久保 由華, 白石 修一, 土田 正則, 白石 泰之, 深谷 碧, 山家 智之
    • 学会等名
      日本胸部外科学会定期学術集会76回
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 超小型軸流血液ポンプ用磁性流体軸シールの高速回転下における性能評価2023

    • 著者名/発表者名
      岡本 英治, 矢野 哲也, 関根 一光, 井上 雄介, 白石 泰之, 山家 智之, 三田村 好矩
    • 学会等名
      日本人工臓器学会大会61回
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Von Willebrand Factorの応答を考慮したECMOシステムの臨床的評価方法に関する検討2022

    • 著者名/発表者名
      中野 康太郎, 白石 泰之, 山田 昭博, 深谷 碧, 菅野 博童, 松浦 健, 早川 正樹, 松本 雅則, 堀内 久徳, 山家 智之
    • 学会等名
      第60回日本人工臓器学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 補助人工心臓装着時の状態空間モデルを用いた循環パラメータの同定と弁の開閉動作の推定2022

    • 著者名/発表者名
      下川 柚依, 田中 明, 吉澤 誠, 白石 泰之, 山家 智之
    • 学会等名
      第60回日本人工臓器学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 体外循環回路内の血栓監視システムの開発に向けた実験的検証2022

    • 著者名/発表者名
      深谷 碧, 武者 詩, 白石 泰之, 山田 昭博, 佐原 玄太, 伊藤 信一郎, 野田 祐資, 中野 康太郎, 相澤 康弘, 山家 智之
    • 学会等名
      第60回日本人工臓器学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 血管内設置式超小型軸流血液ポンプver2の開発と性能評価2022

    • 著者名/発表者名
      岡本 英治, 矢野 哲也, 関根 一光, 井上 雄介, 白石 泰之, 山家 智之, 三田村 好矩
    • 学会等名
      第60回日本人工臓器学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 補助人工心臓の制御がもたらす未来 補助人工心臓の任意のポンプ特性を実現する拍内制御2022

    • 著者名/発表者名
      八巻 大祐, 田中 明, 吉澤 誠, 白石 泰之, 山家 智之
    • 学会等名
      第60回日本人工臓器学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 補助人工心臓の制御がもたらす未来 補助人工心臓のインペラの非対称性を利用した拡張期の逆流検出と拍動制御2022

    • 著者名/発表者名
      サワリ・ナタン・ジョセリン・アン, 田中 明, 吉澤 誠, 白石 泰之, 山家 智之
    • 学会等名
      第60回日本人工臓器学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 小口径組織工学再生人工血管(バイオチューブ)を用いたPAD患者血行再建の臨床応用に向けて2022

    • 著者名/発表者名
      東田 隆治, 中山 泰秀, 宮崎 真奈美, 白石 泰之, 山家 智之, 岩井 良輔, 梅野 惟史, 宮本 伸二
    • 学会等名
      第63回日本脈管学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] ローラポンプのチューブレイアウトが血液損傷に及ぼす影響2022

    • 著者名/発表者名
      瀧澤 悠, 深谷 碧, 武者 詩, 菊池 琉冴, 工藤 剛実, 相澤 康弘, 白石 泰之, 山家 智之
    • 学会等名
      第47回日本体外循環技術医学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 東北大学加齢医学研究所心臓病電子医学・非臨床試験推進分野

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 東北大学加齢医学研究所非臨床試験推進センター

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 東北大学加齢医学研究所

    • URL

      https://www.idac.tohoku.ac.jp

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 東北大学加齢医学研究所 非臨床試験推進センター

    • URL

      http://tops.idac.tohoku.ac.jp

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 東北大学加齢医学研究所 心臓病電子医学分野・非臨床試験推進分野

    • URL

      http://mec1.idac.tohoku.ac.jp

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [産業財産権] 血液、血球又は凝固関連因子に定量的にずり応力を加える剪断発生装置2023

    • 発明者名
      山家智之、白石泰之、堀内久徳、松本雅則、早川正樹
    • 権利者名
      山家智之、白石泰之、堀内久徳、松本雅則、早川正樹
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2023
    • 取得年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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