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血液中で標的分子を中和するバイオミメティックナノ人工抗体の創製とがん治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 23K25211
補助金の研究課題番号 22H03957 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分90120:生体材料学関連
研究機関静岡県立大学

研究代表者

小出 裕之  静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (60729177)

研究分担者 水野 初  名城大学, 薬学部, 教授 (30457288)
星野 友  九州大学, 工学研究院, 教授 (40554689)
奥 直人  帝京大学, 薬学部, 教授 (10167322)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2024年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
キーワードペプチド / 毒素 / 抗体 / がん / アミノ酸 / 解毒剤 / ナノ粒子 / 吸着剤 / 分子認識
研究開始時の研究の概要

申請者らは、種々の非共有結合を生み出す機能性モノマーを用いて生体内で標的分子を吸着・中和するナノ粒子「プラスチック抗体」を開発してきた。しかし、炭素―炭素結合を主鎖とする合成高分子は生体内で分解されずに臓器に蓄積するため臨床応用には課題が残る。本研究ではアミノ酸を原材料に生体内で標的分子を大量に吸着・中和可能で生分解性に優れたバイオミメティックなナノ人工抗体開発に関する基盤技術を構築し、解毒・がん治療の実現を目指す。

研究実績の概要

本研究では、アミノ酸を原料に簡便な方法でナノ材料を合成することで、生体内で標的毒素を吸着・中和する生分解性のペプチド解毒剤の開発を目的としている。標的分子として蜜蜂由来の溶血毒素であるメリチンを用い、負電荷アミノ酸のL-Cysteic acid(CyA)と疎水性アミノ酸のL-tert-Leucine(Tle)を用いてペプチドを合成した。CyAもしくはTleに、縮合剤と触媒を加えて、3時間反応させることでCyAペプチド(C peptide)、Tleペプチド(T peptide)のブロックを合成した。その結果、C peptideは4 mer、T peptideは3 merの存在比が最も高かった。また、C peptideはpH 7.5、T peptideはpH 9.0の条件で反応させた場合に最も鎖長が均一かつ再現よく合成されていた。次に、合成したC peptideとT peptideを混合後、EDCとNHSを添加し、様々なpHで反応させることでCyA-Tleペプチド(C-T peptide)を合成した。その後、赤血球溶血試験を行うことでC-T peptideによるメリチン阻害効果を検討した。その結果、C-T peptideはC peptide、T peptide単体よりもメリチンの溶血毒性を強く阻害した。また、そのメリチン阻害効果はC-T peptide合成時のpHによって異なっていた。そこで、C peptideとT peptideの組成比を最適化することで、メリチンの溶血毒性をより強く阻害するペプチドの合成を試みた。その結果、C peptideとT peptideを6:4の組成比で混合したC-T peptideが、メリチンの溶血毒性を最も強く阻害した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、負電荷と疎水性の分子を最適比組み込んだペプチドがメリチンに強く結合し、その機能を中和できることを証明したため、概ね順調に進んでいると考えている。

今後の研究の推進方策

次年度は、組成を最適化したペプチドをナノ粒子化する手法を開発することで、大量のメリチンを吸着可能な解毒剤を開発する。また、マウスに投与することで、血液中での標的分子吸着効果や、中和効果、さらに、生体内での分解性などを評価し、
合成する解毒剤の有効性と安全性を証明していく。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (13件) (うち招待講演 6件)

  • [国際共同研究] University of California, Irvine(米国)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] University of California, Irvine(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Engineering Temperature-Responsive Polymer Nanoparticles that Load and Release Paclitaxel, a Low-Molecular-Weight Anticancer Drug2023

    • 著者名/発表者名
      Koide Hiroyuki、Yamaguchi Kazuma、Sato Keijiro、Aoshima Maki、Kanata Shoko、Yonezawa Sei、Asai Tomohiro
    • 雑誌名

      ACS Omega

      巻: 9 号: 1 ページ: 1011-1019

    • DOI

      10.1021/acsomega.3c07226

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cooling-induced, localized release of cytotoxic peptides from engineered polymer nanoparticles in living mice for cancer therapy2023

    • 著者名/発表者名
      Koide Hiroyuki、Saito Kazuhiro、Yoshimatsu Keiichi、Chou Beverly、Hoshino Yu、Yonezawa Sei、Oku Naoto、Asai Tomohiro、Shea Kenneth J.
    • 雑誌名

      Journal of Controlled Release

      巻: 355 ページ: 745-759

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2023.02.020

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Increasing the siRNA knockdown efficiency of lipid nanoparticles by morphological transformation with the use of dihydrosphingomyelin as a helper lipid2023

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto Masahiro、Yonezawa Sei、Furan Song、Nitta Chiori、Maeda Noriyuki、Tomita Koji、Yokouchi Ayano、Koide Hiroyuki、Asai Tomohiro
    • 雑誌名

      Biomaterials Science

      巻: - 号: 9 ページ: 3269-3277

    • DOI

      10.1039/d3bm00068k

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Treatment of PTEN-Null Breast Cancer by a Synthetic Lethal Approach Involving PARP1 Gene Silencing2023

    • 著者名/発表者名
      Asai Tomohiro、Yokota Masafumi、Isomura Hideki、Koide Hiroyuki、Sakurai Naoyuki、Okamoto Ayaka、Ando Hidenori、Dewa Takehisa、Oku Naoto
    • 雑誌名

      Journal of Pharmaceutical Sciences

      巻: - 号: 7 ページ: 1908-1914

    • DOI

      10.1016/j.xphs.2023.02.017

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 標的毒素に結合してその毒性を中和可能な生分解性解毒剤開発2023

    • 著者名/発表者名
      齋藤海斗、小出裕之、丸橋春日、山田遥香、浅井知浩
    • 学会等名
      第44回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 標的毒素に結合してその毒性を中和する生分解性解毒剤の開発2023

    • 著者名/発表者名
      山田遥香、小出裕之、齋藤海斗、丸橋春日、浅井知浩
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 消化管で標的分子を吸着するナノ掃除機の開発2022

    • 著者名/発表者名
      小出裕之
    • 学会等名
      第2回BVAバイオインターフェース
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 生体内で標的分子を吸着する多官能性ナノ粒子製剤の開発と疾患治療への応用2022

    • 著者名/発表者名
      小出裕之
    • 学会等名
      日本薬剤学会第37年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 凍結融解技術を駆使した核酸・タンパク質送達方法の開発2022

    • 著者名/発表者名
      小出 裕之、米澤 正、出羽 毅久、奥 直人、浅井 知浩
    • 学会等名
      第38回日本DDS学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 血液中で標的分子を中和するポリマーリガンド修飾リポソームの開発2022

    • 著者名/発表者名
      小出裕之、星野 友、奥 直人、浅井知浩
    • 学会等名
      第71回高分子討論会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 消化管で標的分子を吸着する機能性ナノ粒子開発2022

    • 著者名/発表者名
      小出裕之
    • 学会等名
      第27回創剤フォーラム若手研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 敗血症治療を可能とする合成高分子ナノ粒子開発2022

    • 著者名/発表者名
      小出裕之
    • 学会等名
      第17回ナノ・バイオメディカル学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 経口投与されたポリマーナノ粒子の体内動態に影響する因子の模索2022

    • 著者名/発表者名
      安野 豪、小出 裕之、米澤 正、浅井 知浩
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] ポリマーナノ粒子の細胞への取り込み量と排泄量の関係2022

    • 著者名/発表者名
      佐藤 慶次朗、小出 裕之、山口 和馬、浅井 知浩
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 標的毒素を中和する生分解性の解毒剤開発2022

    • 著者名/発表者名
      齋藤 海斗、小出 裕之、丸橋 春日、浅井 知浩
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 温度に応答して標的分子を吸着・放出する多官能性ナノ粒子の開発とがん治療への応用2022

    • 著者名/発表者名
      山口和馬、小出裕之、齊藤和弘、星野 友、奥 直人、浅井知浩
    • 学会等名
      遺伝子・デリバリー研究会第20回夏期セミナー
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 経口投与されたポリマーナノ粒子の体内動態に影響を与える因子の模索2022

    • 著者名/発表者名
      安野 豪、小出裕之、米澤 正、浅井知浩
    • 学会等名
      第71回高分子討論会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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