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サイトカインストーム制圧を目指したマクロファージ標的化一酸化炭素ナノ供与体の創製

研究課題

研究課題/領域番号 23K25213
補助金の研究課題番号 22H03959 (2022-2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2022-2023)
応募区分一般
審査区分 小区分90120:生体材料学関連
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

田口 和明  慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (90621912)

研究分担者 小松 晃之  中央大学, 理工学部, 教授 (30298187)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2025年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2024年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2023年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2022年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
キーワードヘモグロビン / アルブミン / 一酸化炭素 / マクロファージ / サイトカインストーム
研究開始時の研究の概要

COVID-19感染症時に話題となったサイトカインストームは、M1マクロファージ (炎症惹起型マクロファージ) の過剰な活性化により引き起こされる。本研究では、多彩な生理活性を有する一酸化炭素 (CO) がM1マクロファージの活性化を抑制することでサイトカインストームの発症と進展を抑制することを実証するとともに、本症に対する創薬アプローチとしてヘモグロビンの固有特性を利用したM1マクロファージ指向性炎症環境応答型COナノ供与体の開発を試みる。

研究実績の概要

本研究では、一酸化炭素 (CO) のサイトカインストーム/多臓器不全に対するProof of concept (POC; 概念実証) を示すとともに、本症に対する創薬アプローチとしてヘモグロビンの固有特性を利用したM1マクロファージ指向性炎症環境応答型COナノ供与体の開発を試みる。2023年度は、CO のマクロファージ制御によるサイトカインストーム抑制効果の機序を検討した。具体的には、マウスマクロファージ (RAW264.7細胞) にリポポリサッカライド (LPS)を添加させることで活性化させ、COがマクロファージの活性化に与える影響を検討した。その結果、COはマクロファージ上に発現するヘムタンパク質Xの活性化を抑制するとともに、タンパク質Xを介したTLR4の活性化(炎症性サイトカインの産生)を抑制した。また、LPS誘発急性肺障害モデルマウスの肺胞洗浄液を用い、COの肺中のヘムタンパク質Xや好中球のミエロペルオキシダーゼの活性化に与える影響を検討したところ、COはこれらを顕著に抑制した。さらに、ヘムタンパク質Xの阻害剤をLPS誘発急性肺障害モデルマウスに経肺投与したところ、肺障害の重症度は軽減し、肺胞洗浄液中の炎症性サイトカイン・ケモカインの産生は減少した。この効果は、COと阻害剤を併用した際においても同程度の項かであった。以上の結果より、COはヘムタンパク質を介してマクロファージや好中球の活性化を抑制することでサイトカインストームの発症と進展を抑制していると考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定通りCOのサイトカインストームに対する有効性のエビデンスを得ており、研究は順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

2024年度は予定通り、M1マクロファージ指向性炎症環境応答型COナノ供与体の作製と物性評価を行う。その後、LPS誘発急性肺障害モデルマウスや重症敗血症モデルマウスによって引き起こされるサイトカインストーム/多臓器不全に対するM1マクロファージ指向性炎症環境応答型COナノ供与体の有効性の検証を行う。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2024 2023 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 1件)

  • [国際共同研究] Curtin University(オーストラリア)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [雑誌論文] Pharmaceutical Integrity of Lyophilized Methemoglobin-Albumin Clusters after Reconstitution.2023

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Y, Taguchi K, Okamoto W, Enoki Y, Komatsu T, Matsumoto K.
    • 雑誌名

      ACS Omega.

      巻: 8 号: 25 ページ: 22589-22595

    • DOI

      10.1021/acsomega.3c01054

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Carbon Monoxide-Loaded Red Blood Cell Prevents the Onset of Cisplatin-Induced Acute Kidney Injury.2023

    • 著者名/発表者名
      Nagasaki T, Maeda H, Yanagisawa H, Nishida K, Kobayashi K, Wada N, Noguchi I, Iwakiri R, Taguchi K, Sakai H, Saruwatari J, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T.
    • 雑誌名

      Antioxidants (Basel).

      巻: 12 号: 9 ページ: 1705-1705

    • DOI

      10.3390/antiox12091705

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A bioinspired carbon monoxide delivery system prevents acute kidney injury and the progression to chronic kidney disease2022

    • 著者名/発表者名
      Nagasaki Taisei、Maeda Hitoshi、Taguchi Kazuaki、Yanagisawa Hiroki、Nishida Kento、Kobayashi Kazuki、Wada Naoki、Noguchi Isamu、Murata Ryota、Sakai Hiromi、Kitagishi Hiroaki、Saruwatari Junji、Watanabe Hiroshi、Otagiri Masaki、Maruyama Toru
    • 雑誌名

      Redox Biology

      巻: 54 ページ: 102371-102371

    • DOI

      10.1016/j.redox.2022.102371

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Research of storable and ready-to-use artificial red blood cells (hemoglobin vesicles) for emergency medicine and other clinical applications.2022

    • 著者名/発表者名
      Sakai H, Kure T, Taguchi K, Azuma H.
    • 雑誌名

      Front Med Technol.

      巻: 4 ページ: 1048951-1048951

    • DOI

      10.3389/fmedt.2022.1048951

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Liposomal Artificial Red Blood Cell-Based Carbon Monoxide Donor Is a Potent Renoprotectant against Cisplatin-Induced Acute Kidney Injury2021

    • 著者名/発表者名
      Taguchi Kazuaki、Suzuki Yuto、Tsutsuura Moeko、Hiraoka Kana、Watabe Yuki、Enoki Yuki、Otagiri Masaki、Sakai Hiromi、Matsumoto Kazuaki
    • 雑誌名

      Pharmaceutics

      巻: 14 号: 1 ページ: 57-57

    • DOI

      10.3390/pharmaceutics14010057

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 良質な薬物治療を目指したアカデミア創薬・育薬研究2024

    • 著者名/発表者名
      田口和明
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 一酸化炭素を基盤とした急性呼吸窮迫症候群に対する新規治療法の検討2022

    • 著者名/発表者名
      渡部 佑樹、田口 和明、榎木 裕紀、小田切 優樹、酒井 宏水、松元 一明
    • 学会等名
      第29回日本血液代替物学会年次大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 一酸化炭素結合型ヘモグロビン小胞体の薬剤誘発性臓器傷害に対する抑制効果2022

    • 著者名/発表者名
      田口和明、酒井宏水、小田切優樹、松元一明
    • 学会等名
      第29回日本血液代替物学会年次大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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