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分子動力学と分光実験に基づく膜透過現象に対する共溶媒効果の究明

研究課題

研究課題/領域番号 23K26617
補助金の研究課題番号 23H01924 (2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2023)
応募区分一般
審査区分 小区分32010:基礎物理化学関連
研究機関大阪大学

研究代表者

笠原 健人  大阪大学, 大学院基礎工学研究科, 助教 (10824469)

研究分担者 渡邉 望美  大阪大学, 大学院基礎工学研究科, 助教 (40892683)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)
2025年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2024年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2023年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
キーワード膜透過 / 共溶媒効果 / 溶液統計力学 / 2分子反応理論 / 分子動力学
研究開始時の研究の概要

分子の膜透過は,細胞内外を隔てる脂質二重膜に対する基質・薬剤分子の輸送など,幅広い生体現象に関わっている.実際の細胞系では,これら の分子を供給・受容する相は無数の生体高分子を含んだ不均一環境であり,透過過程はその環境の影響を強く受ける.そこで本課題では,生体 環境を模倣した高分子からなる共溶媒を対象として,「理論計算化学」と「蛍光分光実験」の2つのアプローチから,「透過分子が脂質二重膜を透過する過程に対する共溶媒効果の系統的理解」を目指す.そのために,不均一供給・受容相においても適用可能な膜透過係数を計算する手 法や膜物性を解析する手法の開発と応用を行う.

研究実績の概要

本年度は,脂質膜に対する基質の透過能を分子レベルで計算・解析する理論的手法を開発した.この手法は2分子反応理論の1つである再帰確率理論と分子動力学(MD)シミュレーション法に立脚して,基質を供給・受容する水溶液相の均一性を仮定せずに導出されたものである.従って,膜透過現象に対する共溶媒効果の解析を実現する理論的土台を確立することが出来た.この手法は,膜に溶解した基質の熱力学安定性と動力学的挙動によって膜透過過程全体を特徴づけるものである.新規手法をPOPC脂質膜に対する小分子(エタノール,メチルアミン)の透過過程に適用したところ,長時間MD計算で報告されている膜透過能をほぼ定量的に再現することが確認できた.小分子の希薄,1 mol%濃度条件の2ケースについて検証すると,メチルアミンは濃度にほとんど透過能が依存しないことに対し,エタノールは高い濃度依存性を示した.この傾向は実験で報告されている挙動と一致している.さらに,膜透過能に対する理論的表式に基づいた解析により,エタノールの膜透過能の濃度依存性は,膜に溶解した状態のエタノールの熱力学安定性が濃度増加により強化されるためであることが示された.膜透過に加えて,本年度はタンパク質ー基質結合の速度定数を計算する理論的手法も開発し,FK506タンパク質と基質分子に適用し,先行研究で報告されている速度定数と良い一致が得られることが分かった.また,脂質膜物性を検証するために蛍光実験でよく用いられているProdanプローブに対し,レプリカ交換アンブレラサンプリング法(REUS)を適用することで,膜溶解状態の自由エネルギー解析を行うことで,膜内で安定に存在するProdanの配置(位置・配向)が複数存在することを明らかにすることが出来た.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本年度は,不均一供給・受容相の場合に適用可能な膜透過能を計算する理論的手法の開発を主に行うことを計画していたが,予定を上回る速度で定式化が完了し,検証のための実際の膜透過系への適用まで全てを完了することが出来た.現在は,高分子共溶媒を含んだ系に対する応用まで進んでいる.加えて,脂質膜に溶解した蛍光プローブの配置に関する情報取得も,自由エネルギー解析により順調に進んでおり,実験で得られた蛍光スペクトルなどと対応させた議論が可能となりつつある段階である.蛍光プローブの光励起直後の溶媒緩和過程(溶媒和ダイナミクス)についても代表者らが開発してきたエネルギー表示ダイナミクス法の洗練化による記述が可能となり,既に出版済みである.以上のように,膜透過と膜物性のいずれにおいても当初の計画以上に進展させることが出来た.

今後の研究の推進方策

本年度では,新規手法の開発と,長時間シミュレーション計算でも透過係数が可能な系への適用を行うことで,その妥当性を検証した.今後は,より生体環境を模倣した高分子共溶媒を含んだ系へ展開することで,膜透過に対する共溶媒の影響を明らかにする.同時に,新規手法を種々のエンハンスドサンプリングの手法と組み合わせることで,より長時間スケールの透過現象に適用可能な方法論へ拡張する予定である.膜物性に関しては,今年度に解析した蛍光プローブの膜溶解情報を元に,電子状態計算による励起スペクトル計算を実施することで実験で得られたスペクトル情報の解釈性を高める研究を進める予定である.

報告書

(1件)
  • 2023 実績報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (20件) (うち国際学会 8件、 招待講演 7件)

  • [国際共同研究] University of California, Riverside(米国)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [雑誌論文] Solvation dynamics on the diffusion timescale elucidated using energy-represented dynamics theory2024

    • 著者名/発表者名
      Kazuya Okita, Natsuumi Ito, Nozomi Morishita-Watanabe, Hiroshi Umakoshi, Kento Kasahara, Nobuyuki Matubayasi
    • 雑誌名

      Phys. Chem. Chem. Phys.

      巻: 26 ページ: 12852-12861

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Influence of cholesterol on hydrogen-bond dynamics of water molecules in lipid-bilayer systems at varying temperatures2024

    • 著者名/発表者名
      Kokoro Shikata, Kento Kasahara, Nozomi Morishita Watanabe, Hiroshi Umakoshi, Kang Kim, Nobuyuki Matubayasi
    • 雑誌名

      arXiv

      巻: X

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] A methodology of quantifying membrane permeability based on returning probability theory and molecular dynamics simulation2024

    • 著者名/発表者名
      Yuya Matsubara, Ryo Okabe, Ren Masayama, Nozomi Morishita Watanabe, Hiroshi Umakoshi, Kento Kasahara, Nobuyuki Matubayasi
    • 雑誌名

      arXiv

      巻: X

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Free-energy decomposition of salt effects on the solubilities of small molecules and the role of excluded-volume effects2024

    • 著者名/発表者名
      Hervo-Hansen Stefan、Lin Daoyang、Kasahara Kento、Matubayasi Nobuyuki
    • 雑誌名

      Chemical Science

      巻: 15 号: 2 ページ: 477-489

    • DOI

      10.1039/d3sc04617f

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Elucidating protein-ligand binding kinetics based on returning probability theory2023

    • 著者名/発表者名
      Kasahara Kento、Masayama Ren、Okita Kazuya、Matubayasi Nobuyuki
    • 雑誌名

      The Journal of Chemical Physics

      巻: 159 号: 13 ページ: 134103-134103

    • DOI

      10.1063/5.0165692

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 脂質二重膜内における蛍光プローブの溶解状態に関する自由エネルギー解析2024

    • 著者名/発表者名
      岡部涼,松原優弥,笠原健人,松林伸幸
    • 学会等名
      化学工学会 第89年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Protein-ligand binding kinetics based on diffusion-influenced reaction theory and molecular dynamics2024

    • 著者名/発表者名
      Kento Kasahara
    • 学会等名
      Telluride Science workshop "The Role of Fluctuations and Dynamics in Biomolecular Function"
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 分子の脂質膜透過ダイナミクスを記述する溶液統計力学理論の開発2023

    • 著者名/発表者名
      松原優弥,昌山廉,笠原健人,松林伸幸
    • 学会等名
      第25回理論化学討論会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 分子の脂質膜透過現象を記述する理論的手法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      松原優弥,昌山廉,笠原健人,松林伸幸
    • 学会等名
      第17回分子科学討論会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] コレステロールが影響を与える脂質膜近傍の水素結合ダイナミクスの解析2023

    • 著者名/発表者名
      四方志,笠原健人,金鋼,松林伸幸
    • 学会等名
      第37回分子シミュレーション討論会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 分子膜透過ダイナミクスの理論的解析2023

    • 著者名/発表者名
      松原優弥,昌山廉,笠原健人,松林伸幸
    • 学会等名
      第37回分子シミュレーション討論会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 加水分解酵素の機能制御を目指した共溶媒添加効果の全原子 MD による解析2023

    • 著者名/発表者名
      大坂龍司,石田豊和,笠原健人,松林伸幸
    • 学会等名
      第37回分子シミュレーション討論会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ペプチドのアモルファス凝集に対する共溶媒効果の全原子 MD による解析2023

    • 著者名/発表者名
      田川雄大, 笠原健人, 松林伸幸
    • 学会等名
      第37回分子シミュレーション討論会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 会合平衡に対する共溶媒効果の自由エネルギー解析2023

    • 著者名/発表者名
      _田裕加, 古宮直樹, 笠原健人, 松林伸幸
    • 学会等名
      第37回分子シミュレーション討論会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 分子会合キネティクスを効率的に解析する方法論の開発2023

    • 著者名/発表者名
      丸山優星, 松原優弥, 昌山廉, 笠原健人, 松林伸幸
    • 学会等名
      第37回分子シミュレーション討論会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Development of a solution statistical mechanics theory describing the molecular permeation through lipid membrane2023

    • 著者名/発表者名
      Yuya Matsubara, Ren Masayama, Kento Kasahara, Nobuyuki Matubayasi
    • 学会等名
      The 6th International Conference on Molecular Simulation
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Diffusion theory of molecular liquids based on the energy representation solution theory and application to solvation dynamics2023

    • 著者名/発表者名
      Kazuya Okita, Kento Kasahara, Nobuyuki Matubayasi
    • 学会等名
      The 6th International Conference on Molecular Simulation
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Free energy analysis of cosolvent effects on molecular association2023

    • 著者名/発表者名
      Yuka Hamada, Naoki Komiya, Kento Kasahara, Nobuyuki Matubayasi
    • 学会等名
      The 6th International Conference on Molecular Simulation
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Free-energy analysis of adsorption onto solid-liquid interfaces with all-atom MD simulation and a solvation theory2023

    • 著者名/発表者名
      Teppei Matsumura, Senri Tanaka, Kento Kasahara, Nobuyuki Matubayasi
    • 学会等名
      The 6th International Conference on Molecular Simulation
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 分子会合ダイナミクスを記述する理論的手法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      笠原健人
    • 学会等名
      第1回理論化学若手セミナー
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 分子動力学と2分子反応理論に基づく分子会合過程の記述2023

    • 著者名/発表者名
      笠原健人
    • 学会等名
      次世代若手研究者による応用計算・理論化学研究会2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Atomistic Description of Molecular Binding Processes Based on Bimolecular Reaction Theory_2023

    • 著者名/発表者名
      Kento Kasahara
    • 学会等名
      9th International Discussion Meeting on Relaxations in Complex Systems (9IDMRCS)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 分子動力学に基づいてタンパク質_リガンド結合過程を解析する統計力学手法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      笠原健人
    • 学会等名
      生体分子凝縮体セミナー
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Elucidating Protein-Ligand Binding Kinetics Based on Bimolecular Reaction Theory_2023

    • 著者名/発表者名
      Kento Kasahara
    • 学会等名
      The 6th International Conference on Molecular Simulation
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Atomistic description of molecular binding kinetics based on returning probability theory and molecular dynamics2023

    • 著者名/発表者名
      Kento Kasahara
    • 学会等名
      UC Riverside seminar
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2023-04-18   更新日: 2024-12-25  

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