| 研究課題/領域番号 |
23K26818
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| 補助金の研究課題番号 |
23H02125 (2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分38020:応用微生物学関連
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
饗場 浩文 名古屋大学, 創薬科学研究科, 教授 (60211687)
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| 研究分担者 |
井原 邦夫 名古屋大学, 遺伝子実験施設, 准教授 (90223297)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)
2025年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2024年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
2023年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
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| キーワード | 分裂酵母 / 硫黄制限 / 寿命 / 酵母 / 分子細胞生物学 / 老化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
高等生物の寿命を理解するためには、まず細胞レベルでの寿命を理解することが重要である。そこで、微生物研究者の利点を生かして高等動物の寿命因子との共通性が指摘されている分裂酵母をモデルに用いて細胞寿命の理解に取り組む。特に未知の寿命因子と寿命延長シグナルを分裂酵母で探索し、それらの作用機構を理解することで、寿命創薬ターゲットの開発に繋がる成果を得たい。これらの知見をもとに、将来ヒトの寿命制御にまで展開可能な寿命制御の基盤・理論を構築したい。
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| 研究実績の概要 |
寿命制御には生物種を超えた共通点が認められるが、未だその全体像は不明である。高等動物の寿命を理解するためには、その前提として細胞レベルの寿命の理解が必要と考え、分裂酵母をモデルに解析を進めた。今年度は、「新規な寿命制御シグナルとして発見した硫黄制限と同シグナルによる寿命延長機構の解明」に関して、以下の成果を得ることができた。
分裂酵母のZn2Cys6fungal-type DNA-binding domainおよびtranscription factor domainを持つタンパク質をコードするSPCC417.09c遺伝子が、硫黄制限応答において働くことを示し、これをsdr1+ (sulfur depletion response 1) と命名した。硫黄制限は窒素制限と同様にオートファジーを誘導するが、sdr1+の欠損は、硫黄制限によるオートファジーが誘導されず、sdr1が硫黄制限によるオートファジー誘導に必要であることが示された。また、sdr1遺伝子は分裂酵母の生育に必須ではないが、nmt1プロモーターによるsdr1の高発現は、細胞の成長を阻害した。さらに、sdr1欠損株におけるmRNA発現の解析は、sdr1がリン酸制限応答遺伝子の発現制御にも関わることも示した。本研究によって、sdr1は、硫黄制限に応答して、不適切な細胞成長を止め、オートファジーを誘導することで、細胞の適切な栄養制限応答を行う因子であることが示唆できた。
さらに、「未知の寿命制御因子の探索と機能解析」に関しては、長寿命変異株の原因因子の特定が進み、小胞体ストレスならびにアレスチン関連因子と寿命制御の関係を示す新規知見が得られた。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
当初計画では、分裂酵母をモデルに細胞寿命の制御機構を解明することとし、そのために以下２つの研究方針を立てた。
（１）新規な寿命制御シグナルとして発見した硫黄制限と同シグナルによる寿命延長機構の解明
（２）未知の寿命制御因子の探索と機能解析
以上の計画に関して現在までに、（１）に関しては、硫黄制限応答に関わる新規な転写因子Sdr1を発見し、命名することができた。
（２）に関しても、長寿命変異株の探索と原因遺伝子の特定、ならびに当該因子の機能解析が進んでいる。特に小胞体ストレス関連因子とアレスチン関連因子について新規知見が得られた。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の計画に沿って、研究を進める。
硫黄制限による寿命延長機構の解明では、長寿因子として同定し、解析が進んでいるEcl1タンパク質に関して、相互作用因子と修飾による活性制御に着目して、具体的作用機構を解明する。
新規寿命制御因子の同定と解明においては、すでに特定された原因因子については、その欠損株の作製と細胞応答の解明を進める。原因因子が未特定の変異株については、ゲノムシークエンス解析を元に、変異を探索する。
最終的に、独立に取得された多数の変異因子間の機能的相互作用の有無を検討して、寿命制御ネットワークに関する知見を得る。
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