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短鎖脂肪酸を軸とした食因子によるマスト細胞活性化抑制と免疫寛容誘導

研究課題

研究課題/領域番号 23K26860
補助金の研究課題番号 23H02167 (2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2023)
応募区分一般
審査区分 小区分38050:食品科学関連
研究機関東京理科大学

研究代表者

西山 千春  東京理科大学, 先進工学部生命システム工学科, 教授 (20327836)

研究分担者 長田 和樹  東京理科大学, 先進工学部生命システム工学科, 助教 (10979537)
八須 匡和  鶴岡工業高等専門学校, その他部局等, 講師 (60587442)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円)
2025年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2024年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
2023年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
キーワード短鎖脂肪酸 / マスト細胞 / アレルギー / GPR109A / 短鎖脂肪酸(SCFA) / GPR109A/HCAR2 / 樹状細胞 / Gタンパク質共役型受容体
研究開始時の研究の概要

腸内細菌が難消化性食物繊維を代謝して産物される短鎖脂肪酸が、宿主生体にとって有益な作用をもたらすことがよく知られる。本課題では、短鎖脂肪酸の摂取がアナフィラキシーや乾癬といった免疫関連疾患を緩和することを見出した私達の先行研究を元に、短鎖脂肪酸の主要な受容体の一つであるGタンパク質共役型受容体GPR109Aが病態改善に果たす役割を解析する。近年、アレルギー疾患や炎症性疾患は罹患率が増加の一途を辿っているが、本研究では、その一因として考えられる食生活の影響を科学的に検証し、食品由来成分によるアレルギー・炎症疾患の緩和・予防の可能性を明らかにすることを目指す。

研究実績の概要

短鎖脂肪酸(SCFA)は、難消化性食物繊維が腸内細菌によって分解される際に生じる二次代謝産物であり、腸管内はもとより、全身にわたって免疫調節作用を発揮する。私達は、受動的アナフィラキシーモデルを用いた実験により、SCFAの経口摂取がアナフィラキシーの症状を緩和することを見出すと共に、in vitro実験系においてSCFAがIgE依存的なマスト細胞の活性化を抑制することなどを明らかにしてきた。更に、SCFAがもつヒストン脱アセチル化酵素阻害活性によりマスト細胞上のIgE受容体発現が抑制されることや、SCFA受容体であるGタンパク質共役型受容体GPR109Aがヒトやマウスのマスト細胞に発現していることを見出し、IgE依存的なマスト細胞活性化におけるGPR109Aの役割をsiRNAや阻害剤を用いた実験から明らかにしてきた。SCFAがGPR109Aを介してマスト細胞のエイコサノイド分泌を促進させ、これが抗アレルギー効果に貢献していることや、シクロオキシゲナーゼ活性を阻害する非ステロイド性抗炎症薬がIgE依存的なマスト細胞活性化やアナフィラキシー症状を増幅することなども示唆されている。
本課題では、GPR109A欠損マウスを用いて、IgE依存的マスト細胞活性化におけるGPR109Aの役割を、in vivo、in vitro実験系で詳細に解析していく。また、血球系細胞ではマクロファージや樹状細胞が、非血球系細胞では腸管上皮細胞や脂肪細胞がGPR109Aをよく発現していることから、これらの細胞が関わる免疫反応についても、SCFAの作用並びにGPR109Aの寄与を検証する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、マスト細胞活性化や生体アレルギー反応におけるGPR109Aの役割を明らかにすることを目的として、GPR109A完全欠損マウスを共同研究体制下で作製した。本マウス系統を充分匹数確保するために交配・維持しつつ、受動的アナフィラキシーモデルによるin vivo解析、骨髄由来培養マスト細胞を用いたin vitro解析のための予備実験を行った。更に、私達の予備実験においてSCFA経口投与で抑制効果が見られている乾癬についても解析対象疾患とし、サイトカイン発現、リンパ球や樹状細胞の局在、活性化や表面分子発現などについて、SCFA投与による影響を解析した。

今後の研究の推進方策

GPR109A完全欠損マウスに受動的アナフィラキシーモデルを展開し、SCFAやニコチン酸の投与による症状緩和の程度を対照群と比較する。また、酪酸の経口投与による乾癬モデルマウスの病態緩和についても、GPR109Aの寄与を明らかにするため欠損マウスを用いた解析を行う。これらの実験によりGPR109Aの関与が示唆された場合、マスト細胞や樹状細胞などの細胞特異的GPR109A欠損での解析を進めていくことが望まれるため、floxマウスの作出を目指していく。また、GPR109A欠損マウスより調製したマスト細胞や樹状細胞、マクロファージを、SCFA存在下で、それぞれIgEやPAMPs等で刺激し、活性化に伴う各種反応指標を測定することにより、各細胞においてGPR109AがSCFA受容体として果たす役割を明らかにする。
リピドミクス解析により、マスト細胞から分泌されるエイコサノイド類の一部について、酪酸存在下において産生量が増加することが示唆されている。そこで、PGE2以外にも、これらのエイコサノイドのいずれかがマスト細胞活性調節作用を有する可能性を追究していく。各エイコサノイド存在下でのマスト細胞活性化レベルを測定し、影響が見られた分子については、その合成酵素や受容体のノックダウンや阻害剤を利用して、作用機構の解明を進める。

報告書

(1件)
  • 2023 実績報告書
  • 研究成果

    (45件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (36件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 備考 (3件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Butyrate, Valerate, and Niacin Ameliorate Anaphylaxis by Suppressing IgE-Dependent Mast Cell Activation: Roles of GPR109A, PGE2, and Epigenetic Regulation2024

    • 著者名/発表者名
      Nagata Kazuki、Ando Daisuke、Ashikari Tsubasa、Ito Kandai、Miura Ryosuke、Fujigaki Izumi、Goto Yuki、Ando Miki、Ito Naoto、Kawazoe Hibiki、Iizuka Yuki、Inoue Mariko、Yashiro Takuya、Hachisu Masakazu、Kasakura Kazumi、Nishiyama Chiharu
    • 雑誌名

      The Journal of Immunology

      巻: 212 号: 5 ページ: 771-784

    • DOI

      10.4049/jimmunol.2300188

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] NR4A3 deficiency ameliorates contact hypersensitivity and exacerbates psoriasis by regulating gene expression in dendritic cells2024

    • 著者名/発表者名
      Katagiri Mayuka、Ito Naoto、Nagata Kazuki、Nakano Shiori、Minamikawa Natsuki、Yamashita Niya、Takahashi Miki、Kurihara Masami、Nagaoka Masanori、Ando Miki、Ito Tomoka、Yashiro Takuya、Yoshimura Akihiko、Nishiyama Chiharu
    • 雑誌名

      bioRxiv

      巻: -

    • DOI

      10.1101/2024.02.20.581116

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Kaempferol exerts anti-inflammatory effects by accelerating Treg development via AhR-mediated and PU.1/IRF4-dependent transactivation of the<i>Aldh1a2/</i>RALDH2 gene in dendritic cells2024

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Miki、Nagata Kazuki、Watanuki Yumi、Yamaguchi Masaki、Minamikawa Natsuki、Katagiri Mayuka、Zhao Weiting、Ito Naoto、Yashiro Takuya、Nishiyama Chiharu
    • 雑誌名

      bioRxiv

      巻: -

    • DOI

      10.1101/2024.02.21.581328

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Roles of C/EBPα, GATA2, TGF-β-signaling, and epigenetic regulation in the expression of basophil-specific protease genes2024

    • 著者名/発表者名
      Tojima Ryotaro、Nagata Kazuki、Ito Naoto、Arai Takahiro、Ishii Kenta、Ito Tomoka、Kasakura Kazumi、Nishiyama Chiharu
    • 雑誌名

      bioRxiv

      巻: -

    • DOI

      10.1101/2024.02.24.581851

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Fibroblast growth factor 18 stimulates the proliferation of hepatic stellate cells, thereby inducing liver fibrosis2023

    • 著者名/発表者名
      Tsuchiya Y, Seki T, Kobayashi K, Komazawa-Sakon S, Shichino S, Nishina T, Fukuhara K, Ikejima K, Nagai H, Igarashi Y, Ueha S, Oikawa A, Tsurusaki S, Yamazaki S, Nishiyama C, Mikami T, Yagita H, Okumura K, Kido T, Miyajima A, Matsushima K, Imasaka M, Araki K, Imamura T, Ohmuraya M, Tanaka M, Nakano H
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 14 号: 1 ページ: 6304-6304

    • DOI

      10.1038/s41467-023-42058-z

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 炎症性腸疾患に耐性を示す核内受容体型転写因子NR4A3欠損マウスの免疫応答と腸管構造2024

    • 著者名/発表者名
      南川 夏己、伊藤 直人、片桐 万由佳、中野 信浩、原 むつ子、樋上 賀一、長田 和樹、吉村 昭彦、西山 千春
    • 学会等名
      日本農芸化学会2024年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] NRF2欠損の胎内環境並びに性差が及ぼす接触性皮膚炎への影響2024

    • 著者名/発表者名
      杉原 彩夏、長田 和樹、西山 千春
    • 学会等名
      日本農芸化学会2024年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Weizmannia coagulans SANK70258の樹状細胞を介した免疫調節作用機構と経口摂取による腸管免疫への効果2024

    • 著者名/発表者名
      山下 二矢、伊藤 直人、池田 裕樹、南川 夏己、八代 拓也、八須 匡和、長田 和樹、相田 正典、山田 良一、西山 千春
    • 学会等名
      日本農芸化学会2024年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ポリフェノールおよび酸化酵素含有製剤DEOATAK P1のヒト単球細胞に及ぼす効果2024

    • 著者名/発表者名
      後藤 有貴、長田 和樹、片桐 万由佳、神田 寛登、時田 隆世、大田黒 晴樹、武田 寿弘、平本 忠浩、西山 千春
    • 学会等名
      日本農芸化学会2024年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] KaempferolによるRALDH2発現調節と食物アレルギー改善効果2024

    • 著者名/発表者名
      高橋 美貴、長田 和樹、綿貫 優実、山口 昌樹、八代 拓也、西山 千春
    • 学会等名
      日本農芸化学会2024年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 酪酸はIgE非依存的マスト細胞活性化を抑制する2024

    • 著者名/発表者名
      森田 莉加、長田 和樹、谷萩 祐太、岡村 穂丘、山崎 憲政、三浦 健人、神沼 修、西山 千春
    • 学会等名
      日本農芸化学会2024年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 樹状細胞の分化およびインテグリン遺伝子発現に対する短鎖脂肪酸の影響2024

    • 著者名/発表者名
      趙 維霆、長田 和樹、伊藤 直人、西山 千春
    • 学会等名
      日本農芸化学会2024年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 抗酸化応答マスター転写因子NRF2の欠損が及ぼすマスト細胞への影響2024

    • 著者名/発表者名
      野口 桜花、長田 和樹、杉原 彩夏、芦刈 翼、荒海 咲苗、中野 信浩、原 むつ子、西山 千春
    • 学会等名
      日本農芸化学会2024年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] I型アレルギー反応を標的とした新規免疫抑制化合物の開発2024

    • 著者名/発表者名
      関 健人、長田 和樹、沼田 向陽、坂田 文弥、平野 弘之、長田 裕之、吉田 優、西山 千春
    • 学会等名
      日本農芸化学会2024年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 生体由来マスト細胞における接着分子CD103の発現調節機構2024

    • 著者名/発表者名
      石井 健大、長田 和樹、西山 千春
    • 学会等名
      日本農芸化学会2024年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 核内受容体NR4A3は樹状細胞の転写調節を制御し、その欠損は接触性皮膚炎の緩和と乾癬の増悪化をもたらす2024

    • 著者名/発表者名
      片桐 万由佳、伊藤 直人、南川 夏己、長田 和樹、吉村 昭彦、西山 千春
    • 学会等名
      日本農芸化学会2024年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 好塩基球特異的プロテアーゼの遺伝子発現を制御する転写因子とエピジェネティック修飾2024

    • 著者名/発表者名
      戸島 遼太郎、長田 和樹、新井 貴大、伊藤 直人、笠倉 和巳、西山 千春
    • 学会等名
      日本農芸化学会2024年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 酪酸はT細胞機能調節を介して皮膚疾患乾癬を改善する2024

    • 著者名/発表者名
      時田 隆世、廣木 郁美、鈴木 勝大、長田 和樹、西山 千春
    • 学会等名
      日本農芸化学会2024年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Roles of C/EBPalpha, GATA2, TGF-beta-signaling, and epigenetic regulation in expression of basophil-specific protease genes, Mcpt8 and Mcpt112024

    • 著者名/発表者名
      Ryotaro Tojima, Takahiro Arai, Tomoka Ito, Naoto Ito, Kazumi Kasakura, Kazuki Nagata, and Chiharu Nishiyama
    • 学会等名
      The 52nd Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Roles of GATA3 in LPS-induced cytokine expression in mast cells2024

    • 著者名/発表者名
      Yuki Goto, Kazuki Nagata, Hiromi Takeuchi, and Chiharu Nishiyama
    • 学会等名
      The 52nd Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Functional analysis of transcription factors PU.1 and SpiB in the determination of dendritic cell fate2024

    • 著者名/発表者名
      Naoto Ito, Mayumi Hirakawa, Natsuki Minamikawa, Mayuka Katagiri, Kazuki Nagata, Tomokatsu Ikawa, and Chiharu Nishiyama
    • 学会等名
      The 52nd Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] NR4A3 deficiency deteriorates psoriasis by amplifying TLR7-mediated activation of dendritic cells2024

    • 著者名/発表者名
      Mayuka Katagiri, Naoto Ito, Natsuki Minamikawa, Kazuki Nagata, Akihiko Yoshimura, and Chiharu Nishiyama
    • 学会等名
      The 52nd Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Kaempferol exhibits an anti-inflammatory effect through AhR-mediated upregulation of RALDH2 in dendritic cells2024

    • 著者名/発表者名
      Miki Takahashi, Kazuki Nagata, Yumi Watanuki, Masaki Yamaguchi, Takuya Yashiro, Sakura Noguchi, and Chiharu Nishiyama
    • 学会等名
      The 52nd Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] The deficiency of transcription factor NR4A3 ameliorates inflammatory bowel disease2024

    • 著者名/発表者名
      Natsuki Minamikawa, Naoto Ito, Mayuka Katagiri, Kazuki Nagata, Akihiko Yoshimura, and Chiharu Nishiyama
    • 学会等名
      The 52nd Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] PAMP依存的マスト細胞活性化に及ぼす短鎖脂肪酸の作用2023

    • 著者名/発表者名
      森田莉加、長田和樹、西山千春
    • 学会等名
      日本食品免疫学会20223年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] フラボノール類Kaempferolの抗アレルギー効果2023

    • 著者名/発表者名
      高橋美貴、長田和樹、荒海咲苗、野口桜花、南川夏己、西山千春
    • 学会等名
      日本食品免疫学会20223年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] IgE依存的アレルギー反応における抗酸化ストレス応答マスター転写因子NRF2の役割2023

    • 著者名/発表者名
      野口桜花、芦刈翼、長田和樹、西山千春
    • 学会等名
      日本食品免疫学会20223年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Bacillus coagulans SANK70258の樹状細胞活性化機構の解析と経口摂取の生理活性評価2023

    • 著者名/発表者名
      山下ニ矢、伊藤直人、池田裕樹、南川夏己、八代拓也、八須匡和、長田和樹、西山千春
    • 学会等名
      日本食品免疫学会20223年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 分岐鎖脂肪酸によるマスト細胞の活性化調節機構2023

    • 著者名/発表者名
      後藤有貴、飯塚雄輝、長田和樹、西山千春
    • 学会等名
      日本食品免疫学会20223年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 短鎖脂肪酸とアレルギー予防2023

    • 著者名/発表者名
      西山千春
    • 学会等名
      日本食品免疫学会20223年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 短鎖脂肪酸によるマスト細胞機能制御2023

    • 著者名/発表者名
      西山千春
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会(シンポジウム)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 炎症性腸疾患の病態形成における核内受容体型転写因子NR4A3の役割2023

    • 著者名/発表者名
      南川 夏己、伊藤 直人、片桐 万由佳、長田 和樹、吉村 昭彦、西山 千春
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] プラズマサイトイド樹状細胞の分化並びに遺伝子発現における転写因子PU.1とSpiBの役割2023

    • 著者名/発表者名
      伊藤 直人、平川 真弓、南川 夏己、片桐 万由佳、長田 和樹、伊川 友活、西山 千春
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 好塩基球とマスト細胞の特異的遺伝子発現を制御する転写因子とエピジェネティック修飾2023

    • 著者名/発表者名
      戸島 遼太郎、長田 和樹、新井 貴大、伊藤 直人、笠倉 和巳、西山 千春
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] フラボノール類ポリフェノールKaempferolの免疫調節作用2023

    • 著者名/発表者名
      高橋 美貴、長田 和樹、綿貫 優実、山口 昌樹、八代 拓也、西山 千春
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Bacillus coagulans SANK70258の免疫調節作用2023

    • 著者名/発表者名
      山下 二矢、伊藤 直人、池田 裕樹、南川 夏己、八代 拓也、八須 匡和、相田 正典、山田 良一、長田 和樹、西山 千春
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 短鎖脂肪酸は樹状細胞の分化や接着分子発現を促進し腸管樹状細胞の局在を制御する2023

    • 著者名/発表者名
      趙 維霆、長田 和樹、伊藤 直人、西山 千春
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 核内受容体型転写因子NR4A3の欠損は樹状細胞のTLR7発現増強を介して乾癬を増悪化する2023

    • 著者名/発表者名
      片桐 万由佳、伊藤 直人、南川 夏己、長田 和樹、吉村 昭彦、西山 千春
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 神経-免疫経路の調節を介したκオピオイドの食物アレルギー改善効果2023

    • 著者名/発表者名
      長田 和樹、長瀬 博、西山 千春
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] マスト細胞のサイトカイン発現における転写因子GATA3の役割2023

    • 著者名/発表者名
      後藤 有貴、長田 和樹、竹内 裕美、西山 千春
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] The roles of transcription factors PU.1 and SPIB in the determination of dendritic cell fate.2023

    • 著者名/発表者名
      Naoto Ito, Mayumi Hirakawa, Natsuki Minamikawa, Mayuka Katagiri, Ryosuke Miura, Tomokatsu Ikawa, Chiharu Nishiyama
    • 学会等名
      The 29th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages, The 87th Annual Meeting of the Japanese Society of Interferon and Cytokine Research (JSICR/MMCB 2023 Joint Symposium)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [備考] 短鎖脂肪酸がアレルギーを抑制する作用機構を解明

    • URL

      https://www.tus.ac.jp/today/archive/20240201_2581.html

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 西山 千春教授の研究成果に関するインタビューがWebメディア「Wellulu」に掲載

    • URL

      https://www.tus.ac.jp/today/archive/20240315_5628.html

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 第96回日本生化学会大会において本学大学院生が若手優秀発表賞を受賞

    • URL

      https://www.tus.ac.jp/today/archive/20231121_6328.html

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [産業財産権] 免疫調整効果に優れた食品素材及びそれを含む飲食品2024

    • 発明者名
      西山千春、後藤有貴、長田和樹、平本忠浩、大田黒晴樹
    • 権利者名
      高砂香料工業株式会社
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2024-032037
    • 出願年月日
      2024
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

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公開日: 2023-04-18   更新日: 2024-12-25  

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