| 研究課題/領域番号 |
23K27067
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| 補助金の研究課題番号 |
23H02374 (2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分42020:獣医学関連
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
滝口 満喜 北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (70261336)
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| 研究分担者 |
村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514)
佐々木 東 北海道大学, 獣医学研究院, 講師 (00754532)
新坊 弦也 北海道大学, 獣医学研究院, 助教 (10839252)
横山 望 北海道大学, 獣医学研究院, 助教 (60599059)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円)
2025年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2024年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2023年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円)
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| キーワード | 副腎皮質機能亢進症 / 肝細胞癌 / 超音波減衰法 / 脂肪肝 / 自然発症モデル / クッシング症候群 / MAFLD / 犬自然発症モデル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
メタボリックシンドロームによる脂肪肝は世界人口の4分の1に達し、脂肪肝に続発する肝細胞がんは医学的かつ経済的に重要な問題である。我々は獣医領域においてメタボリックシンドロームと類似する犬の副腎皮質機能亢進症が肝細胞癌のリスクを高めることを明らかにした。そしてOne Health-汎動物学的思考-により、犬の副腎皮質機能亢進症における脂肪肝の形成、それに引き続く肝細胞癌発症は、ヒトの自然発症モデルとなりうると考える。その実証のため、犬において①肝臓脂肪化の非侵襲的定量法の開発；②脂肪肝および肝細胞癌での網羅的遺伝子解析；③脂肪肝に起因する肝細胞癌発症の前向き調査を開始する。
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| 研究実績の概要 |
ヒトにおける脂肪肝はメタボリックシンドロームの表現型、代謝機能障害関連脂肪肝（MAFLD）と考えられ、MAFLDに続発する肝臓がんは大きな問題となっている。我々はこれまでに犬の肝細胞癌と副腎皮質機能亢進症の併発を明らかにした。副腎室機能亢進症とはステロイドホルモンの再生過剰による症候群であり、肝臓では肝細胞の空胞変性による肝腫大が典型てである。我々は犬における副腎皮質機能亢進症と肝細胞癌の併発は、ヒトにおけるMAFLDー肝臓がんの自然発症モデルになりうるとの仮説を立てた。この仮説を証明する上で肝臓組織の評価、すなわち空胞変性や脂肪肝を評価する方法は組織採取による病理診断しか存在していない。そこで本研究では、非侵襲的で経時的に肝臓組織を評価できる手法を開発するとともに、各種遺伝学的解析により脂肪肝ー肝細胞癌に寄与する因子の解明を目指す。
初年度である本年は、犬における肝臓組織の非侵襲的評価法として、新規超音波技術の臨床応用に取り組んだ。肝臓組織の変化によって起こる ①硬さを評価するShear Wave Erastography、②水っぽさを評価するDispersion Slope、③超音波の反射・吸収量の変化を評価するAttenuation Imagingをさまざまな肝臓疾患の肝臓に対して実施した。これらの検査によって得られる定性ならびに定量評価と肝臓病理を比較することで、肝臓がんを含む肝疾患における非侵襲的な超音波組織評価方法を検討した。
遺伝学的解析は先行研究に引き続き、ステロイドホルモン誘導脂肪肝ー非腫瘍化肝臓ー肝細胞癌における段階的なエピゲノム解析を実施し、関連遺伝子の絞り込みを行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
新規超音波技術による非侵襲的肝臓組織評価法のうちShear Wave ElastographyならびにDispersion Slopeに関しては検討が順調に進んだ。しかし、Attenuation Imagingでは病理組織との比較が十分には行えなかった。遺伝子解析はエピゲノム解析による候補遺伝子の絞り込みが進んだ。
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| 今後の研究の推進方策 |
Attenuation Imagingと病理組織の比較検討を進め、超音波画像による肝臓組織性状の評価法の確立を急ぐ。これにより病理組織検査によらず、脂肪肝を含めた肝臓の組織評価が可能となり、脂肪肝ー肝臓がんの追跡調査ならびに症例の組入れが格段に進展するだろう。
各種遺伝学的解析によって犬の副腎皮質機能亢進症ー肝細胞癌に関連遺伝子を明らかにするとともに、細胞培養系での候補遺伝子の強制発現系の構築と解析を試みる。
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