| 研究課題/領域番号 |
23K27077
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| 補助金の研究課題番号 |
23H02384 (2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分42020:獣医学関連
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
大浜 剛 山口大学, 共同獣医学部, 准教授 (50579018)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)
2025年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
2024年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2023年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
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| キーワード | MYC / PP2A / がん / タンパク質間結合 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
MYCはがんのマスターレギュレーターであり、がんの治療標的として古くから注目されている。しかし、MYCを直接的に創薬標的とするのは困難（undruggable）であると認識されており、間接的なMYC阻害が試みられているが、臨床応用に至っていない。本研究の目的は、undruggableなMYCを創薬標的にすることは可能か？という問いに対する答えを得るための基盤的研究、すなわちMYCの新規分解機構の解明と創薬候補化合物の同定を行うことである。
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| 研究実績の概要 |
MYCはがんのマスターレギュレーターであり、がんの治療標的として古くから注目されている。しかし、MYCを直接的に創薬標的とするのは困難（undruggable）であると認識されており、間接的なMYC阻害が試みられているが、臨床応用に至っていない。本研究の目的は、undruggableなMYCを創薬標的にすることは可能か？という問いに対する答えを得るための基盤的研究、すなわち我々が見出したタンパク質脱リン酸化酵素PP2Aが制御するMYCの新規分解機構の解明と創薬候補化合物の同定を行うことである。
本年度は、PP2Aを活性化して間接的にMYC分解を引き起こす化合物を同定し、物質特許の出願に至った。本化合物はPP2A阻害タンパク質SETを標的として、SETをPP2Aから解離させることでPP2Aの活性化を引き起こす。白血病細胞株を用いた解析から、本化合物がPP2A活性化依存的にMYC分解を誘導することを確認した。またこれに関連して、PP2Aとその阻害タンパク質PME-1の結合・解離を制御する分子機構を解明し、論文を発表した。本論文では、NanoBiTシステムを用いたスクリーニングから、CHK1阻害剤がPP2AとPME-1の結合を阻害することを明らかにした。詳細な解析から、CHK1はPP2Aをリン酸化することでPME-1との結合を誘導し、自身をPP2Aによる脱リン酸化から保護していること、これがDNA傷害時の迅速な応答に寄与していることが明らかになった。本研究成果は米国生化学・分子生物学会によって発行されている「Journal of Biological Chemistry」において、2024年5月に発表された。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、PP2Aを活性化することで間接的にMYC分解を引き起こす化合物を同定し、物質特許の出願に至ることができた。また、MYCの新規分解機構についても、論文投稿段階に来ており研究は順調に進行している。
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| 今後の研究の推進方策 |
最終年度であるため、投稿段階にあるMYCの新規分解機構に関する論文の採択を目指す。また、物質特許を出願したMYC分解誘導化合物について各種がん細胞において効果を解析し、化合物の感受性を規定する分子機構を明らかにしていく。
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