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糖転移酵素GnT-IIIによるがんの薬剤耐性の制御とその分子機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K27133
補助金の研究課題番号 23H02440 (2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2023)
応募区分一般
審査区分 小区分43030:機能生物化学関連
研究機関東北医科薬科大学

研究代表者

顧 建国  東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (40260369)

研究分担者 高橋 伸一郎  東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (40375069)
福田 友彦  東北医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (40433510)
伊左治 知弥  東北医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (80433514)
亀岡 淳一  東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (30261621)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2027-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円)
2026年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2025年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2024年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
キーワードN型糖鎖 / 糖転移酵素 / 薬剤耐性 / GnTーIII / がん薬剤耐性 / GnT-III / 糖鎖 / 膜受容体
研究開始時の研究の概要

本研究は、国内・国外においてほとんど行われていない糖鎖によるがんの薬剤耐性の制御および分子機序を明らかにすると共に、「糖鎖修飾による薬剤耐性の制御」という新たな概念を提唱するところに最大の目的がある。これまで、N型糖鎖の生合成に関わる複数の糖転移酵素を用いて細胞の糖鎖を人為的に改変して細胞の性質を変換させることにより、糖鎖が単なる飾りではなく、さまざまな生物機能の発信源であることを明らかにしてきた。本研究では、これまで蓄積されてきた実験のノウハウや知見をもとに、真の糖鎖修飾の意義と修飾の特異性を解明し、新しいがんなどの治療戦略の開発に繋げていく。

研究実績の概要

抗がん剤に対する耐性は悪性腫瘍の化学療法にとって重要な問題で、患者の予後状態に直結する。これまでの研究で、P-糖タンパク質(P-gp)が多剤耐性のがん細胞で発見されていることや、P-gpの遺伝子欠損マウスにおいて種々の薬剤の半減期が著しく延長されることから、P-gpは極めて重要な薬剤耐性の制御因子として捉えられている。しかし、P-gpの発現制御に関しては不明な点が多い。本研究は、糖転移酵素GnT-IIIによるがんの薬剤耐性の制御とその分子機序の解明という課題を掲げ、糖タンパク質を普遍的に修飾する糖鎖によるがん細胞の薬剤耐性と機能制御という新しい視点から、がん細胞における糖鎖の発現およびその意義を明らかにするとともに、新規のがん治療法の開発に貢献する新知見の提示を目指す。興味深いことに、白血病細胞K562細胞を用いてGnT-IIIによるP-gp等の発現を検討したところ、抗がん剤耐性に関わるABCタンパク質ファミリーの中にABCG2やABCC1ではなくP-gp(ABCB1)のみが抑制されたことを明らかにした。また、GnT-IIIの発現による膜受容体TNF receptor2の活性化や下流シグナルであるNF-κB経路の活性化が抑制され、そしてP-gpの発現抑制につながる経路を明らかにした。また、がんの薬剤耐性において他の糖転移酵素の変化も見られ、その意義に関しても検討している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予想された結果が得られている。

今後の研究の推進方策

本研究は、これまでの申請者の知見を踏まえ、国内・国外においてほとんど行われていない糖転移酵素GnT-III等によるがんの薬剤耐性の制御および分子機序を明らかにすると共に、「糖鎖修飾による薬剤耐性の制御」という新たな概念を提唱することを目指す。本研究では、GnT-IIIの以外に他の糖転移酵素にも注目する。また、白血病においては、分化における糖鎖の重要性に関しても解析する。真の糖鎖修飾の意義と修飾の特異性を解明し、新しいがんなどの治療戦略の開発に繋げていく。

報告書

(1件)
  • 2023 実績報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 3件、 招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] 大連医科大学/汕頭大学医学院(中国)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [雑誌論文] Exogenous l-fucose attenuates neuroinflammation induced by lipopolysaccharide2024

    • 著者名/発表者名
      Xu Xing、Fukuda Tomohiko、Takai Jun、Morii Sayaka、Sun Yuhan、Liu Jianwei、Ohno Shiho、Isaji Tomoya、Yamaguchi Yoshiki、Nakano Miyako、Moriguchi Takashi、Gu Jianguo
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 300 号: 1 ページ: 105513-105513

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.105513

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] BRCC36 associates with FLT3‐ITD to regulate its protein stability and intracellular signaling in acute myeloid leukemia2024

    • 著者名/発表者名
      Liu Jianwei、Isaji Tomoya、Komatsu Sachiko、Sun Yuhan、Xu Xing、Fukuda Tomohiko、Fujimura Tsutomu、Takahashi Shinichiro、Gu Jianguo
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 115 号: 4 ページ: 1196-1208

    • DOI

      10.1111/cas.16090

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Core fucosylation regulates the ovarian response via FSH receptor during follicular development2024

    • 著者名/発表者名
      Wang Tiantong、Zhang Zhiwei、Qu Changduo、Song Wanli、Li Ming、Shao Xiaoguang、Fukuda Tomohiko、Gu Jianguo、Taniguchi Naoyuki、Li Wenzhe
    • 雑誌名

      Journal of Advanced Research

      巻: XX ページ: 1-16

    • DOI

      10.1016/j.jare.2024.01.025

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Expression of GnT-III decreases chemoresistance via negatively regulating P-glycoprotein expression: Involvement of the TNFR2-NF-κB signaling pathway2023

    • 著者名/発表者名
      Song Wanli、Liang Caixia、Sun Yuhan、Morii Sayaka、Yomogida Shin、Isaji Tomoya、Fukuda Tomohiko、Hang Qinglei、Hara Akiyoshi、Nakano Miyako、Gu Jianguo
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 299 号: 4 ページ: 103051-103051

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.103051

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Focal-adhesion kinase regulates the sialylation of N-glycans via the PI4KIIα-PI4P pathway2023

    • 著者名/発表者名
      Sun Yuhan、Isaji Tomoya、Oyama Yoshiyuki、Xu Xing、Liu Jianwei、Hanamatsu Hisatoshi、Yokota Ikuko、Miura Nobuaki、Furukawa Jun-ichi、Fukuda Tomohiko、Gu Jianguo
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 299 号: 8 ページ: 105051-105051

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.105051

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A highly specific antibody against the core fucose of the N-glycan in IgG identifies the pulmonary diseases and its regulation by CCL22023

    • 著者名/発表者名
      Kanto Noriko、Ohkawa Yuki、Kitano Masato、Maeda Kento、Shiida Masafumi、Ono Tatsuya、Ota Fumi、Kizuka Yasuhiko、Kunimasa Kei、Nishino Kazumi、Mukai Mikio、Seike Masahiro、Azuma Arata、Harada Yoichiro、Fukuda Tomohiko、Gu Jianguo、Taniguchi Naoyuki
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 299 号: 12 ページ: 105365-105365

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.105365

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] L-fucose投与によるLPS誘発性脳内炎症抑制とその機序2024

    • 著者名/発表者名
      福田 友彦, 徐 興, 高井 淳, 伊左治 知弥, 山口 芳樹, 中ノ 三弥子, 森口 尚, 顧 建国
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 脱ユビキチン酵素BRCC36を標的とした急性骨髄性白血病治療の可能性2024

    • 著者名/発表者名
      伊左治 知弥, 劉 建偉, 小松 祥子, 福田 友彦,藤村 務, 高橋 伸一郎, 顧 建国
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Regulatory functions of glycosylation in cancer and neuroinflammation and the possibility of application2023

    • 著者名/発表者名
      Jianguo Gu
    • 学会等名
      5th IEEE Eurasia Conference on Biomedical Engineering, Healthcare and Sustainability 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Functional analysis of N-glycan in cancers and its application2023

    • 著者名/発表者名
      Jianguo Gu.
    • 学会等名
      2023 NSFC-CAS-JSPS forum Translational Medicine and Innovative Drug Research
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Alteration in N‐Glycans in Cancer Drug Resistance2023

    • 著者名/発表者名
      Jianguo Gu, Tomoya Isaji and Tomohiko Fukuda
    • 学会等名
      International symposium on glycoconjugates (Glyco26)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 伊左治 知弥、劉 健偉,段 程偉 ,小松 祥子,福田 友彦,藤村 務,髙橋 伸一郎 ,顧 建国2023

    • 著者名/発表者名
      BRCC36とFLT3-ITDの相互作用による蛋白質の安定性と細胞内シグナルへの影響
    • 学会等名
      第42回日本糖質学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Exogenous L-Fucose attenuates neuroinflammation induced by lipopolysaccharide in Fut8 heterozygous knockout mouse2023

    • 著者名/発表者名
      徐 興, 福田 友彦, 高井 淳, 中ノ 三弥子, 森口 尚, 顧 建国
    • 学会等名
      第96回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] The expression of GnT-III decreases chemoresistance via negatively regulating P-glycoprotein expression in K562 cells2023

    • 著者名/発表者名
      孫 鈺涵,伊左治 知弥,福田 友彦,顧 建国
    • 学会等名
      日本生化学会東北支部 第89回例会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 東北医科薬科大学 薬学部 細胞制御学

    • URL

      https://www.tohoku-mpu.ac.jp/pharmacy/lab/lp_d02/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

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公開日: 2023-04-18   更新日: 2024-12-25  

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