解糖系とJunBによる自己免疫性T細胞のクロマチン制御機構の解明と応用

• 研究課題/領域番号: 23K27326
• 補助金の研究課題番号: 23H02635 (2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
• 研究機関: 沖縄科学技術大学院大学
• 研究代表者: 石川 裕規 沖縄科学技術大学院大学, 免疫シグナルユニット, 准教授 (30648621)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2025年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円); 2024年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2023年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / Th17細胞 / 転写因子 / AP-1 / AP-1転写因子 / JunB / ヘルパーT細胞 / エピジェネティック制御 / 転写制御 / 解糖

研究開始時の研究の概要

自己免疫疾患の原因となる病原性Th17 (pTh17) 細胞 を制御する治療法の開発が注目されている。pTh17の遺伝子発現制御機構は治療標的となりうるが、その詳細は分かっていない。本研究では、JunBと解糖系の代謝産物であるホスホエノールピルビン酸（PEP）によるpTh17細胞の遺伝子発現制御機構を解明することと、これらの分子の自己免疫疾患に対する治療標的としての可能性を評価することを目的とする。研究目的を達成し、JunBを介する細胞内代謝－転写因子ネットワーク－エピジェネティック機構の相互作用によるpTh17遺伝子発現制御機構を理解し、自己免疫疾患の新たな治療標的を提案することを目指す。

研究実績の概要

病原性Th17（pTh17）細胞は様々な自己免疫疾患の原因となるが、その分化制御機構には不明な点が多く残っている。私たちはこれまでに転写因子JunBと解糖系代謝産物ホスホエノールピルビン酸（PEP）の相互作用がpTh17細胞の遺伝子発現制御において重要な役割を果たすことを見出している。本研究では、JunBとPEPによるpTh17細胞の遺伝子発現制御機構を解明することを目的とする。本年度は、JunB欠損T細胞のATAC-seqによるクロマチン構造解析とCUT&RUNによるヒストン修飾解析を行い、JunBがpTh17細胞分化において、Il17aやIl23rなどの病原性関連因子のエンハンサー活性化を促進することを見出した。JunBは相互作用因子であるSWI/SNFクロマチンリモデリング複合体およびヒストンメチル化酵素の標的エンハンサー領域の結合に必要であることも明らかにした。さらに、PEPがJunBによるIl23r遺伝子座のエンハンサー活性化を抑制することが示された。一方、JunBはpTh17細胞において、Runx, Nfkb, Ets, Nr4などの転写因子の発現の抑制およびそれら遺伝子座のクロマチン閉鎖状態の維持に必要であった。また、JunB欠損pTh17細胞では、これらの転写因子の発現上昇に加えて、その標的であるTh1およびTh2細胞に関連する遺伝子の発現上昇が観察された。以上の結果はJunBがpTh17細胞分化におけるクロマチン制御に必須の役割を担うことを示すものである。さらに、独自に開発したdTAG-JunBマウスを用いて、dTAGリガンド処理によるJunBの急速分解が成熟pTh17細胞における炎症関連遺伝子の発現不全につながることを示唆する結果も得ている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の予定通り、PEPとJunBによるpTh17細胞分化のエピジェネティック制御機構を明らかにした。また、dTAG-JunBマウスを用いた成熟pTh17細胞におけるJunBの機能解析も行うことができた。

今後の研究の推進方策

JunB-dTAGマウスを用いて成熟pTh17細胞におけるJunBの役割と標的遺伝子発現制御メカニズムを明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Cellular and molecular insights into the individual difference in COVID-19 mRNA vaccine responses (2024)
  • 著者名/発表者名: ISHIKAWA Hiroki、HIROTA Masato、TAMAI Miho
  • 雑誌名: Translational and Regulatory Sciences 巻: 6 号: 1 ページ: 15-19
  • DOI: 10.33611/trs.2023-008
  • ISSN: 2434-4974
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human immune and gut microbial parameters associated with inter-individual variations in COVID-19 mRNA vaccine-induced immunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirota M., Tamai M., Yukawa S.,Taira N., Matthews M.M., Toma T., Seto Y., Yoshida M., Toguchi S., Miyagi M., Mori T., Tomori H., Tamai O., Kina M., Sakihara E., Yamashiro C., Miyagi M., Tamaki K., Wolf M., Collins M.K., Kitano H., Ishikawa H.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1 ページ: 368-368
  • DOI: 10.1038/s42003-023-04755-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Ethanol Vapor Inhalation Treatment on Lethal Respiratory Viral Infection With Influenza A (2023)
  • 著者名/発表者名: Tamai Miho、Taba Seita、Mise Takeshi、Yamashita Masao、Ishikawa Hiroki、Shintake Tsumoru
  • 雑誌名: The Journal of Infectious Diseases 巻: 228 号: 12 ページ: 1720-1729
  • DOI: 10.1093/infdis/jiad089
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著