| 研究課題/領域番号 |
23K27349
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| 補助金の研究課題番号 |
23H02658 (2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分48010:解剖学関連
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
服部 祐季 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (10754955)
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| 研究期間 (年度) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円)
2025年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2024年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2023年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
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| キーワード | ミクログリア / 脳境界 / マクロファージ / 大脳 / 胎児 / ライブイメージング / 大脳皮質 / ニューロン / 脳発生 / 多様性 / 神経 / 発生 / 脳 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
脳発生過程におけるミクログリアの細胞動態および脳定着・テリトリー形成プロセスの理解を通じて、ミクログリアが性質多様性を獲得するメカニズムを明らかにする。さらに、その性質多様性と神経系・血管系細胞に対する機能的役割との連関を解明する。また、胎仔脳スライスおよびin vivoライブ観察技術、また本計画で確立を目指すin vivo細胞標識・追跡システム、および、細胞・組織単離や培養技術を通じて、ミクログリア多様性と異種細胞との相互間ダイナミクスを明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
脳発生は胎生期から生後にかけて進行し、神経前駆細胞の分裂・分化とそれに伴う移動と配置、そしてニューロンの成熟やシナプス形成という各々のステップが緻密に制御されている。そのプロセスに、免疫系細胞であるミクログリアの関与が注目されつつある。例えば、胎生中期から後期においてミクログリアが神経幹細胞から中間前駆細胞への分化を促進することや、貪食により中間前駆細胞の数を調節すること、また、ニューロンの皮質板への進入・配置のサポートや成熟の調節をすることが示唆されている。また、血管形成や分岐にも関与し、機能は多岐にわたる。一方、近年のSingle cell RNAシークエンス解析から、遺伝子発現的にも多様性が存在することが報告されている。しかしながら、ミクログリアが発生過程でいかにして多様性を獲得したのか、それを説明するプロセスやその背後にある詳細なメカニズムは未解明である。本研究では、ミクログリアが性質多様性を獲得するプロセスとして、①脳実質にたどりつくまでの分布経路・定着時期が関係する可能性、②脳に定着した後にミクログリア周辺の場の環境に依存する可能性を想定し、これら二つの可能性の検証とメカニズムの解明を目指す。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
2: おおむね順調に進展している
理由
2024年度は、当初予定していた計画に沿って順調に研究が進展し、大脳原基内のミクログリアの細胞動態や領域ごとにおける性質の特徴、分布変化メカニズムについて理解を深めることができた。マウスの大脳皮質原基の内部において、ミクログリアは胎生後期から生後にかけて分布を変化させることがすでに分かっていたが、スライス培養下ライブイメージングや胎仔脳生体イメージングによるライブ観察、また遺伝子改変マウスや子宮内電気穿孔法による特定の分子の過剰発現やノックダウンを通じて、関与する構造や分子について候補を絞り込むことができた。また空間トランスクリプトーム解析を通じて、領域ごとのミクログリアの性質について理解を深めることができた。また、フェイトマッピングを組み合わせたシングルセル遺伝子発現解析の実施によって、早期に脳に定着するミクログリア群と脳室の脳境界マクロファージ由来のミクログリア群の間における異なる遺伝子発現パターンを把握することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
2025年度は、前年度までに得られた結果を踏まえて、すでに捉えることができているミクログリアの特定の分子に依存した分布変化メカニズムのさらなる検証を進める。具体的には、候補分子の過剰発現やノックダウン、ノックアウトによる分布変化異常による周囲の細胞への影響を詳しく調べる。上記の分子メカニズムの同定のための機能実験に加えて、シングルセルトランスクリプトーム解析やオミクス解析を組み合わせることで、脳定着経路の違いや周辺環境・脳領域に依存したミクログリアの性質や機能的違い、その獲得メカニズムについて包括的な理解を目指す。また、空間トランスクリプトーム解析により明らかになった領域における特有の性質について着目し、ミクログリアの発生進行に依存した局在とその生理学的意義の解明に向けて解析を継続する。
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