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がん免疫治療の奏効率向上を目指した腫瘍微小環境内の良質な炎症状態の誘導戦略

研究課題

研究課題/領域番号 23K27383
補助金の研究課題番号 23H02692 (2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2023)
応募区分一般
審査区分 小区分49020:人体病理学関連
研究機関旭川医科大学

研究代表者

大栗 敬幸  旭川医科大学, 医学部, 准教授 (70564061)

研究分担者 小坂 朱  旭川医科大学, 医学部, 講師 (40561030)
長門 利純  旭川医科大学, 医学部, 講師 (80431419)
小林 博也  旭川医科大学, 医学部, 教授 (90280867)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円)
2025年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2024年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2023年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
キーワード腫瘍免疫 / がん所属リンパ節 / 単球由来樹状細胞
研究開始時の研究の概要

がん免疫治療の成否はがん特異的T細胞の誘導能に依存するが、がん患者ではその誘導能が低い場合が多い。これまでに抗原提示細胞の貪食促進によるがん所属リンパ節(TDLN)内のがん特異的T細胞の分裂が増強されることや、腫瘍組織内で誘導される炎症状態の質によりTDLN内の単球由来樹状細胞(moDC)の質や量に差異が生じることを示した。そこで、TDLN内のmoDCは腫瘍内における炎症状態の質を反映すると同時にがん特異的T細胞の誘導に関わると考え、本研究では、moDCの教育力を向上させる腫瘍組織の炎症状態を解明するとともに、「TDLN内のmoDC」と「がん免疫治療の効果や生命予後」との関連を評価する。

研究実績の概要

本研究課題は、腫瘍組織からがん所属リンパ節へと移動し、がん特異的T細胞を活性化する『単球由来樹状細胞(moDCs)の特性』に着目し、「がん所属リンパ節内のmoDCの質および量は、腫瘍組織内における炎症状態の質を反映するのではないかと仮説を立て検討をおこなっている。今年度の研究において、マウス乳がん細胞株を用いた移植腫瘍モデルを用いて、STINGアゴニストcGAMPを腫瘍組織内に直接投与するとmoDCsががん所属リンパ節に遊走することを確認した。I型IFN受容体欠損マウスを用いた検討では、cGAMP投与によるmoDCsの所属リンパ節への遊走がほとんど見られないだけではなく、遊走したmoDCsの抗原提示分子の発現が野生型マウスに比べて低下していることを明らかにした。
単球がmoDCsへと分化するには局所における炎症反応が必要であり、STING活性化によって産生されるサイトカインの種類を考慮して検討した結果、TNFaおよびIL-1bに対する中和抗体を投与することによってcGAMP投与によるmoDCsの所属リンパ節への遊走が阻害されることが確認された。moDCsの所属リンパ節遊走阻害は両サイトカインを同時に阻害することが必要であることも明らかにした。また、所属リンパ節中のmoDCsの割合と活性化CD8陽性T細胞の割合に正の相関があることを確認した。さらに、moDCsの所属リンパ節への遊走阻害がcGAMP投与による抗腫瘍効果を減弱させた。以上のことから、所属リンパ節におけるmoDCsによるT細胞への抗原提示が抗腫瘍免疫応答に重要な役割を担っていることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

moDCsのがん所属リンパ節への遊走に寄与するサイトカインシグナルを明らかにするとともに、所属リンパ節におけるmoDCsによるT細胞への抗原提示が抗腫瘍免疫応答に重要性を支持する知見がマウス移植腫瘍モデルにて得られた。

今後の研究の推進方策

moDCsのがん所属リンパ節への遊走に重要なサイトカインシグナルがわかったことから、STING刺激によるこれらのサイトカインシグナルを増強する自然免疫活性化剤を探索し、効果的にがん特異的T細胞応答を活性化しうる免疫活性化アジュバントを創出する。

報告書

(1件)
  • 2023 実績報告書
  • 研究成果

    (2件)

すべて 2023

すべて 学会発表 (2件)

  • [学会発表] 担がんマウスの所属リンパ節におけるCD11b+Ly6Chigh単球由来樹状細胞の機能解析2023

    • 著者名/発表者名
      大栗敬幸
    • 学会等名
      第112回日本病理学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 腫瘍微小環境の炎症誘導により所属リンパ節に遊走する単球由来樹状細胞の性状解析2023

    • 著者名/発表者名
      大栗敬幸
    • 学会等名
      第27回日本がん免疫学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

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公開日: 2023-04-18   更新日: 2024-12-25  

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