リソソームをハブとした代謝ステムネス制御機構の解明とがん治療法への応用

• 研究課題/領域番号: 23K27437
• 補助金の研究課題番号: 23H02746 (2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 平尾 敦 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90343350)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2025年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2024年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2023年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 代謝 / がん

研究開始時の研究の概要

がんは旺盛な増殖能を発揮する一方で、治療に抗して生き残るための分子機構も兼ね備えている。がんの代謝調節は、その生存戦略上重要性な役割を果たすが、加えて幹細胞性を含む悪性形質を獲得する起点となるなど、悪性進展に深く関与する。しかし、どのように代謝の変化が細胞運命を決定するのか、未だ不明な点が多い。本研究では、細胞小器官であるリソソームに焦点を当て、がん治療耐性における意義を明らかにする。本研究成果により、がん治療における新たな扉が開かれることが期待される。

研究実績の概要

本研究では、栄養センシングハブとして機能する「リソソーム」が細胞運命の決定を司るという考えに基づき、がんステムネス制御機構と治療耐性における意義を明らかにする。そのため、ソソーム活性による細胞分化や治療耐性機構、クロマチン動態制御とステムネスというアプローチから、悪性化の本態解明に迫る。
本年度は、白血病細胞の分化を対象として、代謝酵素およびトランスポーター遺伝子を対象にCRISPRライブラリースクリーニングを実施した。その結果、リソソームに関与する遺伝子の破壊により、急性骨髄性白血病の分化誘導が惹起されることを見いだした。さらに、H3K27Acの結合領域解析により、数多くの白血病関連遺伝子のスーパーエンハンサーおよびその周辺領域がリソソームにより影響受けることを見出した。その中でも機能的に重要な分子に焦点を当て、CRISPRi（CRISPR interference）を作製し、分化誘導における機能的エンハンサーを同定した。本研究により、栄養センシングハブとして機能するリソソームが、エピジェネティクス制御に重要な役割を果たしていることを見いだした。今後、その制御メカニズムの解明を進める。
また、脳腫瘍細胞におけるリソソーム機能解析を実施したところ、スフェロイド形成や治療（薬物および放射線）抵抗性の関連を示す結果を得た。今後、脳腫瘍細胞において、リソソーム活性を制御する分子機構を明らかにすることとした。
以上の結果により、本研究課題を推進する上で重要な知見を得ることができた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

白血病分化における重要なスーパーエンハンサーの同定や脳腫瘍の治療耐性に重要な分子の同定に至ったため。

今後の研究の推進方策

本年度の成果を活用し、リソソームがいかに、細胞分化、治療耐性機構、クロマチン動態制御に関与するのか、分子メカニズムの解明に取り組む。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting cis-regulatory elements of FOXO family is a novel therapeutic strategy for induction of leukemia cell differentiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurayoshi K, Takase Y, Ueno M, Ohta K, Fuse K, Ikeda S, Watanabe T, Nishida Y, Horike SI, Hosomichi K, Ishikawa Y, Tadokoro Y, Kobayashi M, Kasahara A, Jing Y, Shoulkamy MI, Meguro-Horike M, Kojima K, Kiyoi H, Sugiyama H, Nagase H, Tajima A, Hirao A.
  • 雑誌名: Cell Death Disease 巻: 14 号: 9 ページ: 642-642
  • DOI: 10.1038/s41419-023-06168-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of the mitochondria-shaping protein Opa1 restores sensitivity to Gefitinib in a lung adenocarcinomaresistant cell line (2023)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Masafumi、Kohno Susumu、Pellattiero Anna、Machida Yukino、Shibata Keitaro、Shintani Norihito、Kohno Takashi、Gotoh Noriko、Takahashi Chiaki、Hirao Atsushi、Scorrano Luca、Kasahara Atsuko
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 14 号: 4 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41419-023-05768-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Niacin restriction with NAMPT-inhibition is synthetic lethal to neuroendocrine carcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nomura M, Ohuchi M, Sakamoto Y, Kudo K, Yaku K, Soga T, Sugiura Y, Morita M, Hayashi K, Miyahara S, Sato T, Yamashita Y, Ito S, Kikuchi N, Sato I, Saito R, Yaegashi N, Fukuhara T, Yamada H, Shima H, Nakayama KI, Hirao A, Kawasaki K, Arai Y, Akamatsu S, Tanuma S, Sato T, Nakagawa T and Tanuma N.
  • 雑誌名: Nature Communications. 巻: 14(1) 号: 1 ページ: 8095-8095
  • DOI: 10.1038/s41467-023-43630-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induction of open-form bile canaliculus formation by hepatocytes for evaluation of biliary drug excretion (2023)
  • 著者名/発表者名: Arakawa H, Nakazono Y, Matsuoka N, Hayashi M, Shirasaka Y, Hirao A, Tamai I.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05216-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic potential of pentamidine for glioma‐initiating cells and glioma cells through multimodal antitumor effects (2023)
  • 著者名/発表者名: Tamai S, Ichinose T, Jiapaer S, Hirai N, Sabit H, Tanaka S, Kinoshita M, Kobayashi M, Hirao A, Nakada M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 7 ページ: 2920-2930
  • DOI: 10.1111/cas.15827
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Cell fate decision by metabolic regulation in normal and malignant hematopoiesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: Korea-Japan Blood and Vessel Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Metabolic Organelle Dynamics on Cell Fate Determination (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: India-Japan Cancer Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [産業財産権] 腫瘍治療用医薬組成物 (2024)
  • 発明者名: 平尾敦、小林昌彦、YongWei Jing
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2024-017993
  • 出願年月日: 2024