S100A8/A9-向転移とHRG-抗転移の細胞間・分子間クロストークの解明

• 研究課題/領域番号: 23K27439
• 補助金の研究課題番号: 23H02748 (2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (70379840)
• 研究分担者: 山本 健一 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (00711798) ; 近藤 英作 関西医科大学, 附属光免疫医学研究所, 教授 (30252951) ; 豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30397880) ; 木下 理恵 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (40518297) ; 西堀 正洋 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特命教授 (50135943) ; 山内 明 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80372431) ; 友信 奈保子 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (80967638) ; 村田 等 岡山大学, 医歯薬学域, 講師 (90579096)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2025年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2024年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2023年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: S100A8/A9 / HRG / がん転移抑制タンパク質 / 受容体 / 転移 / 阻害作用 / がん

研究開始時の研究の概要

原発巣(マウス同種同所移植モデル)と転移先臓器(肺と脳)に着目し、S100A8/A9-S100A8/A9受容体群(1)とHRG-HRG受容体(群)-GAS1(2)の分子群の発現細胞種プロファイルを行う。
がん細胞、がん微小環境内正常細胞群、転移先臓器内細胞群のどのような細胞種にこれらパスウェイの分子が転移前と転移後で発現しているかについて、シングルセル解析から明らかにする。
本成果のヒトでの反映性は臨床検体の免疫染色にて検討する。上記の(1)と(2)の連携についての細胞間クロストークが明らかになってくるものと期待される。

研究実績の概要

S100A8/A9は受容体群を介して臓器遠隔転移を誘導する。それには、がん細胞そのものの受容体への作用、がん原発巣がん微小環境細胞群の受容体を介した作用、転移先臓器組織の細胞群への受容体を介した作用が複合的に関係してくる。S100A8/A9受容体は１つではなく複数存在するが、既知のTLR4とRAGEに加え、新規なものとしてMCAM, ALCAM, EMMPRIN, NPTNを同定できていることが代表者グループの強みである。これまでの研究からS100A8/A9-受容体群のがん転移促進メカニズムについては大きく前進したが、従来体に備わっていると予想されるS100A8/A9-受容体群抑制メカニズムについてはよくわかっていない。前回の研究からS100A8/A9を吸着して機能を不活化する血漿タンパク質HRGを見出し報告した。また、HRGには受容体が存在し、その受容体を介してもS100A8/A9-受容体群の活性化シグナルを抑制することもわかってきた。そこで、本研究ではその分子機構を明らかにすることを目指した。研究からRAGEを除くS100A8/A9受容体群すべての細胞外に結合してS100A8/A9の結合を遮断するタンパク質GAS1を同定することに成功した。GAS1はHRG刺激によってがん細胞から誘導されることも判明した。これには受容体が必要でその受容体（仮称X）を同定することにも成功した。本研究から、HRGはS100A8/A9のリガンド側のみならず受容体群側もGAS1誘導（HRG-Xシグナルにより発現誘導）を介して抑制する能力があることが判明した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

がん細胞において、HRGによるGAS1を誘導する受容体（仮称X）が明らかとなった。HRG受容体（仮称X）の下流信号伝達に関しては受容体の細胞質領域に結合するアダプタータンパク質の同定がまだできておらず、これに関しては現在解析中であるため、信号伝達の全貌はまだ不完全である。GAS1はRAGEを除くすべての受容体群TLR4, MCAM, ALCAM, EMMPRIN, NPTNの細胞外領域に結合し、S100A8/A9の受容体群への結合を拮抗遮断することが明らかとなった。またGAS1過剰発現メラノーマはS100A8/A9レスポンスに欠け、転移能を消失することが明らかとなった。以上の結果からおおむね順調に進展しているものと判断した

今後の研究の推進方策

原発巣(マウス同種同所移植モデル)と転移先臓器(肺と脳)に着目し、S100A8/A9-S100A8/A9受容体群(1)とHRG-HRG受容体(群)-GAS1(2)の分子群の発現細胞種プロファイルを行う。
がん細胞、がん微小環境内正常細胞群、転移先臓器内細胞群のどのような細胞種にこれらパスウェイの分子が転移前と転移後で発現しているかについて、シングルセル解析から明らかにする。
本成果のヒトでの反映性は臨床検体の免疫染色にて検討する。上記の(1)と(2)の連携についての細胞間クロストークが明らかになってくるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] 血漿タンパク質HRGは敗血症防止と生体恒常性維持に働く重要な因子である (2024)
  • 著者名/発表者名: Nishibori Masahiro、Wake Hidenori、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 159 号: 2 ページ: 107-111
  • DOI: 10.1254/fpj.23027
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 年月日: 2024-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysyl oxidase-like 4 promotes the invasiveness of triple-negative breast cancer cells by orchestrating the invasive machinery formed by annexin A2 and S100A11 on the cell surface (2024)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Tetta、Tomonobu Nahoko、Kinoshita Rie、Yamamoto Ken-ichi、Murata Hitoshi、Komalasari Ni Luh Gede Yoni、...、Honjo Tomoko、Sakaguchi Yoshihiko、Yamauchi Akira、Kuribayashi Futoshi、Kondo Eisaku、Inoue Yusuke、Futami Junichiro、Toyooka Shinichi、Zamami Yoshito、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 14 ページ: 1371342-1371342
  • DOI: 10.3389/fonc.2024.1371342
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PRRX1-TOP2A interaction is a malignancy-promoting factor in human malignant peripheral nerve sheath tumours (2024)
  • 著者名/発表者名: Takihira Shota、Yamada Daisuke、Osone Tatsunori、Takao Tomoka、Sakaguchi Masakiyo、Hakozaki Michiyuki、Itano Takuto、Nakata Eiji、Fujiwara Tomohiro、Kunisada Toshiyuki、Ozaki Toshifumi、Takarada Takeshi
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: In press 号: 9 ページ: 1493-1504
  • DOI: 10.1038/s41416-024-02632-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correction to: Periostin secreted by cancer-associated fibroblasts promotes cancer progression and drug resistance in non-small cell lung cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Takatsu Fumiaki、Suzawa Ken、Tomida Shuta、Thu Yin Min、Sakaguchi Masakiyo、Toji Tomohiro、Ohki Masayoshi、Tsudaka Shimpei、Date Keiichi、Matsuda Naoki、Iwata Kazuma、Zhu Yidan、Nakata Kentaro、Shien Kazuhiko、Yamamoto Hiromasa、Nakayama Akiko、Okazaki Mikio、Sugimoto Seiichiro、Toyooka Shinichi
  • 雑誌名: Journal of Molecular Medicine 巻: 102 号: 1 ページ: 147-147
  • DOI: 10.1007/s00109-023-02408-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Periostin secreted by cancer-associated fibroblasts promotes cancer progression and drug resistance in non-small cell lung cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Takatsu F, Suzawa K, Tomida S, Thu YM, Sakaguchi M, Shien K, Yamamoto H, Nakayama A, Okazaki M, Sugimoto S, Toyooka S
  • 雑誌名: Journal of molecular medicine (Berlin, Germany) 巻: 101 号: 12 ページ: 1603-1614
  • DOI: 10.1007/s00109-023-02384-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylated SARM1 is involved in the pathological process of rotenone-induced neurodegeneration (2023)
  • 著者名/発表者名: Murata Hitoshi、Phoo May Tha Zin、Ochi Toshiki、Tomonobu Nahoko、Yamamoto Ken-ichi、Kinoshita Rie、Miyazaki Ikuko、Nishibori Masahiro、Asanuma Masato、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 174 号: 6 ページ: 533-548
  • DOI: 10.1093/jb/mvad068
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] STAT1/3 signaling suppresses axon degeneration and neuronal cell death through regulation of NAD+-biosynthetic and consuming enzymes (2023)
  • 著者名/発表者名: Murata Hitoshi、Yasui Yu、Oiso Kazuma、Ochi Toshiki、Tomonobu Nahoko、Yamamoto Ken-ichi、Kinoshita Rie、Sakaguchi Masakiyo
  • 雑誌名: Cellular Signalling 巻: 108 ページ: 110717-110717
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2023.110717
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PPARα activation partially drives NAFLD development in liver-specific Hnf4a-null mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Kasano-Camones Carlos Ichiro、Takizawa Masayuki、Ohshima Noriyasu、Saito Chinatsu、Iwasaki Wakana、Nakagawa Yuko、Fujitani Yoshio、Yoshida Ryo、Saito Yoshifumi、Izumi Takashi、Terawaki Shin-Ichi、Sakaguchi Masakiyo、Gonzalez Frank J、Inoue Yusuke
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: - 号: 5 ページ: 393-411
  • DOI: 10.1093/jb/mvad005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lysyl oxidase-like 4 exerts an atypical role in breast cancer progression that is dependent on the enzymatic activity that targets the cell-surface annexin A2 (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi, M., Komalasari, N. L. G. Y., Tomonobu, N., Kinoshita, R., Chen, Y., Sakaguchi, Y., Gohara, Y., Jiang, F., Yamamoto, K., Murata, H., Ruma, I. M. W., Sumardika, I. W., Zhou, J., Yamauchi, A., Kuribayashi, F., Inoue, Y., Toyooka, S.
  • 雑誌名: Front. Oncol. 巻: 13 ページ: 1142907-1142907
  • DOI: 10.3389/fonc.2023.1142907
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel extracellular role of REIC/Dkk-3 protein in PD-L1 regulation in cancer cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuma Gohara, Nahoko Tomonobu, Rie Kinoshita, Junichiro Futami, Lena Audebert, Youyi Chen, Ni Luh Gede Yoni Komalasari, Fan Jiang, Chikako Yoshizawa, Hitoshi Murata, Ken-Ichi Yamamoto, Masami Watanabe, Hiromi Kumon, Masakiyo Sakaguchi
  • 雑誌名: Journal of molecular medicine (Berlin, Germany) 巻: 101 号: 4 ページ: 431-447
  • DOI: 10.1007/s00109-023-02292-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] STAT1/3 シグナル経路によるNAD+代謝酵素制御を介した神経軸索変性と細胞死の抑制 (2023)
  • 著者名/発表者名: 安井優, 村田等, 大磯和真, 越智俊樹, 友信奈保子, 山本健一, 木下理恵, 阪口政清
  • 学会等名: 日本組織培養学会第95回大会
• [学会発表] ヒトiPS 細胞由来神経細胞と動物モデルを用いた 軸索変性誘導分子SARM1 の阻害剤開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 村田等, 安藤隆幸, 安井優, 越智俊樹, 友信奈保子, 山本健一, 木下理恵, 阪口政清
  • 学会等名: 日本組織培養学会第95回大会
• [学会発表] 膵がん進展におけるS100A8/A9 の機能解析と抗体による治療への応用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 宮本航大, 木下理恵, 小林和子, 友信奈保子, 山本健一, 村田等, 許南浩, 豊岡伸一, 阪口政清
  • 学会等名: 日本組織培養学会第95回大会
• [学会発表] 細胞表面アネキシンA2/S100A11 結合に着目した 乳がん進行の機序解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 髙橋徹多, 友信奈保子,Ni LuhGede Yoni Komalasari, 合原勇馬, 山本健一, 木下理恵, 村田等, 阪口政清
  • 学会等名: 日本組織培養学会第95回大会
• [学会発表] ヒトメラノーマ細胞の増殖と血管新生における冬虫夏草の抗腫瘍作用評価 (2023)
  • 著者名/発表者名: 長﨑直也, 堀井聡, I Wayan Sumardika, I Made Winarsa Ruma, 友信奈保子, 木下理恵, 山本健一, 村田等, 阪口政清
  • 学会等名: 日本組織培養学会第95回大会
• [学会発表] S100A8/A9 とその新制御分子のバランスで成立するがん転移の機序解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 友信奈保子, 木下理恵, 合原勇馬, Ni Luh Gede Yoni Komalasari, Fan Jiang, 村田等, 山本健一, 山内明, 近藤英作, 豊岡伸一, 西堀正洋, 阪口政清
  • 学会等名: 日本組織培養学会第95回大会
• [学会発表] 亜鉛結合により活性化されるZEB1 転写因子の 乳がん進展における意義の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本健一, 平林大輔, 丸山顕嘉, 友信奈保子, 木下理恵, Ni Luh Gade Yoni Komalasari, 村田等, 合原勇馬, 江帆, 山内明, 栗林太, 豊岡伸一, 井上裕介, 阪口政清
  • 学会等名: 日本組織培養学会第95回大会
• [学会発表] REIC タンパク質によるPD-L1 制御を介した抗腫瘍機序の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 合原勇馬, 友信奈保子, 木下理恵, 村田等, 山本健一, 難波正義, 許南浩, 公文裕己, 阪口政清
  • 学会等名: 日本組織培養学会第95回大会
• [学会発表] TLR4 accelerates bladder cancer progression upon interaction with S100A8/A9 (2023)
  • 著者名/発表者名: Fan Jiang,Acosta Gonzalez Herik Rodrigo, Nahoko Tomonobu, Rie Kinoshita, Yuma Gohara, Ni Luh Gede Yoni Komalasari, Ken-ichi Yamamoto, Hitoshi Murata, Akira Yamauchi, Shinichi Toyooka, Masami Watanabe, Yasutomo Nasu, Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: 日本組織培養学会第95回大会
• [学会発表] 膵がん進展における S100A8/A9 の役割解明と治療方法の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 木下 理恵、友信 奈保子、山内 明、二見 淳一郎、豊岡 伸一、阪口 政清
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Lysyl oxidase-like 4 exerts an atypical role in breast cancer progression that targets the cell-surface annexin A2 (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoni Komalasari, Nahoko Tomonobu, Rie Kinoshita, Yuma Gohara, Kenichi Yamamoto, Hitoshi Murata, Akira Yamauchi, Futoshi Kuribayashi, Yusuke Inoue, Shinichi Toyooka , Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 核内 PD-L1 は MCRIP1 を抑制することでトリプルネガティブ乳がん細胞の浸潤能を促進する (2023)
  • 著者名/発表者名: 合原 勇馬、友信 奈保子、木下 理恵、山本 建一、村田 等、阪口 政清
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 膀胱がんの進行における S100A8/A9 に関わる分子機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 友信 奈保子、木下 理恵、合原 勇馬、Yoni Komalasari、二見 淳 一郎、山内 明、近藤 英作、豊岡 伸一、阪口 政清
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] STAT1/3シグナル経路によるNAD+代謝酵素制御を介した軸索変性と神経細胞死の抑制 (2023)
  • 著者名/発表者名: 村田; 等、安井 優、越智 俊樹、友信 奈保子、山本 健一、木下理恵、阪口政清
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 血漿タンパク受容体をターゲットとした創薬プラン (2023)
  • 著者名/発表者名: 阪口政清
  • 学会等名: 第 44 回日本臨床薬理学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] β3 インテグリン遺伝子導入ヒト表皮角化細胞を用いた難治性潰瘍に対する新 規再生医療の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 久保美代子 、山本健一、木下理恵、米澤朋子、大橋俊孝、阪口政清
  • 学会等名: 第55回日本結合組織学会学術大会
• [学会発表] 糞便微生物移植治療から見出した腸内の放線菌の 生理活性評価 (2023)
  • 著者名/発表者名: 阪口義彦, 武晃, 後藤和義, 原正也, 友信奈保子, 山本健一, 菊池雄太, 坂本光央, 加藤はる, 大宮直木, 阪口政清, 永浜政博
  • 学会等名: 日本組織培養学会第95回大会
• [学会発表] 癌転移抑制を目指した細胞動態解析と創薬 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山内明 ,町支臣成, 岡本秀一郎, 片瀬直樹, 山村真弘, 友信奈保子, 木下理恵, 阪口政清, 栗林太
  • 学会等名: 日本組織培養学会第95回大会
• [学会発表] The novel compound 14-100 and its analogues were discovered in Cell-based Drug Discovery approach (2023)
  • 著者名/発表者名: Akira Yamauchi, Shuichiro Okamoto, Tominari Choshi, Naoki Katase, Nahoko Tomonobu, Rie Kinoshita, Masakiyo Sakaguchi, Masahiro Yamamura
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Novel cancer suppressing role of REIC/DKK3 protein through a downregulation of cell surface PD-L! in breast cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Y. Gohara, N. Tomonobu, R. Kinoshita, K. Yamamoto, H. Murata, M. Sakaguch
  • 学会等名: AACR2023
  • 国際学会
• [学会発表] A tremendous therapeutic benefit of targeting strategy of S100A8/A9 on metastatic prevention of cancers (2023)
  • 著者名/発表者名: Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: The annual meeting hepatobiliary of Hunan -2023
  • 国際学会 / 招待講演