腫瘍間質に依存したシェアストレス抵抗性の獲得と血行性がん転移機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23K27463
• 補助金の研究課題番号: 23H02772 (2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 石本 崇胤 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 部長 (00594889)
• 研究分担者: Sheng Guojun 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別招聘教授 (20399439) ; 福田 正裕 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 客員研究員 (60802113)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2025年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2024年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円); 2023年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 腫瘍間質 / CAFs / シェアストレス / 循環腫瘍細胞 / 血行性転移 / 胃がん / CTC / 腫瘍線維化 / 血小板

研究開始時の研究の概要

血行性転移のプロセスにおいてがん細胞は、シェアストレスを受けることで傷害されるためシングルセル状態のがん細胞が生存し、転移を形成するのは困難である。近年、循環腫瘍細胞（Circulating Tumor Cells: CTCs）はクラスターを形成し様々なメカニカルストレスを回避することが示唆されているが、CTCクラスターの意義は明らかではない。これまでに進行胃がん患者および血行性がん転移モデルマウスの血液から、CTCクラスター内に存在するCAFsを検出している。本研究の目的は、CAFsを含むCTCクラスターがシェアストレスに抵抗性を獲得し血行性転移を促進する分子機構を明らかにすることである。

研究実績の概要

血行性がん転移に関する研究は長年にわたり行われてきたが、未だ転移を制御するまでに至っていない。血行性がん転移のプロセスにおいて血管内に侵入したがん細胞は、血流シェアストレスを受けることで傷害されることが知られている。
近年の知見では循環腫瘍細胞（Circulating Tumor Cells: CTCs）は血小板凝集によるクラスターを形成し、ホストの免疫や血流に伴うシェアストレスなどのメカニカルストレスを回避していることが示唆されているが、CTCクラスターの本質的意義は明らかになっていなかった。本研究では、腫瘍間質中のCAFsが血行性転移などの遠隔転移形成に関わる分子メカニズム、更には血小板などの転移に関与する因子との関連について検討する。
マウス胃がん細胞を用いた胃壁への同所移植により血行性転移を形成する系を確立した。また、線維芽細胞の活性化マーカーであるFAPに着目して、赤色のタグ付けにより全身のFAP陽性線維芽細胞が発色するレポーターマウス(FAP-tdTomatoマウス)を新規に作製し、血行性転移形成と転移巣での線維芽細胞活性化の関連について明らかにした。これまでにマウス線維化腫瘍のトランスクリプトームデータから、腫瘍線維化に関わる液性因子候補をいくつか取得している。その中でも炎症性サイトカインの一つである因子をマウス胃がん細胞へ過剰発現させると、胃壁腫瘍の線維化とともに肺転移が亢進すること、さらには生存期間が有意に短縮することを見出している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

FAP陽性線維芽細胞が活性化と共に発色するレポーターマウス(FAP-tdTomatoマウス)を作製し、血行性転移モデルにおけるその有用性を論文として報告した。さらに、活性化線維芽細胞の存在と肺転移の関連性について明らかにしており、動物モデルを用いた表現型解析は順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

血行性転移が起こる際に、がん細胞の特性変化のみならず、CAFsを始めとした腫瘍微小環境の細胞や血小板などが重要であることが明らかになってきた。一方で、これらの細胞が如何に相互作用するかについて詳細な分子メカニズムは未だ明らかになっていない。今後は、これらの細胞が相互に作用するために重要な液性因子・細胞外小胞・ホルモンなどに着目し、動物モデルだけでなく細胞レベルでの検証を進めていく。

研究成果

• [国際共同研究] Duke-NUS Medical School(シンガポール)
• [国際共同研究] MD-Anderson Cancer Center(米国)
• [雑誌論文] Downregulation of 15-PGDH enhances MASH-HCC development via fatty acid-induced T-cell exhaustion (2023)
  • 著者名/発表者名: Hu X、Yasuda T、Yasuda-Yosihara N、Yonemura A、Umemoto T、Nakachi Y、Yamashita K、Semba T、Arima K、Uchihara T、Nishimura A、Bu L、Fu Li、Wei F、Zhang J、Tong Y、Wang H、Iwamoto K、Fukuda T、Nakagawa H、Taniguchi K、Miyamoto Y、Baba H、Ishimoto T
  • 雑誌名: JHEP Reports 巻: 5 号: 12 ページ: 100892-100892
  • DOI: 10.1016/j.jhepr.2023.100892
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-associated fibroblasts reuse cancer-derived lactate to maintain a fibrotic and immunosuppressive microenvironment in pancreatic cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitamura F、Semba T、Yasuda-Yoshihara N、Yamada K、Nishimura A、Yamasaki J、Nagano O、Yasuda T、Yonemura A、Tong Y、Wang H、Akiyama T、Matsumura K、Uemura N、Itoyama R、Bu L、Fu L、Hu X、Wei F、Mima K、Imai K、Hayashi H、Yamashita Y、Miyamoto Y、Baba H、Ishimoto T
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 8 号: 20
  • DOI: 10.1172/jci.insight.163022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel tdTomato transgenic mouse model to visualize FAP‐positive cancer‐associated fibroblasts (2023)
  • 著者名/発表者名: Wei F , Uchihara T , Yonemura A , Yasuda-Yoshihara N , Yasuda T , Semba T , Fukuda M , Akiyama T , Kitamura F , Kariya R , Yamasaki J , Aihara K , Yamashita K , Nagano O , Okada S , Baba H , Ishimoto T
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: - 号: 10 ページ: 2604-2615
  • DOI: 10.1111/febs.16712
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL-1β derived from mixed-polarized macrophages activates fibroblasts and synergistically forms a cancer-promoting microenvironment (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang Jun、Fu Lingfeng、Yasuda-Yoshihara Noriko、Yonemura Atsuko、Wei Feng、Bu Luke、Hu Xichen、Akiyama Takahiko、Kitamura Fumimasa、Yasuda Tadahito、Semba Takashi、Uchihara Tomoyuki、Itoyama Rumi、Yamashita Kohei、Eto Kojiro、Iwagami Shiro、Yashiro Masakazu、Komohara Yoshihiro、Baba Hideo、Ishimoto Takatsugu
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 26 号: 2 ページ: 187-202
  • DOI: 10.1007/s10120-022-01352-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stromal reprogramming through dual PDGFRα/β blockade boosts the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy in fibrotic tumors. (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Akiyama, T. Yasuda, T. Uchihara, N. Yasuda-Yoshihara, BJY. Tan, A. Yonemura, T. Semba, J. Yamasaki, Y. Komohara, K. Ohnishi, F. Wei, L. Fu, J. Zhang, F. Kitamura, K. Yamashita, K. Eto, S. Iwagami, H. Tsukamoto, T. Umemoto, M. Masuda, O. Nagano, Y. Satou, H. Saya, P. Tan, H. Baba, T. Ishimoto
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 83 号: 5 ページ: 753-770
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-22-1890
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] シングルセル解析による腫瘍間質多様性の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤
  • 学会等名: 第19回日本病理学会カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境を標的とした治療戦略の確立に向けて (2023)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤
  • 学会等名: 国立がんセンター東病院 TR・国際研究推進セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] esothelial-mesenchymal transition induced mesothelial cells enhance peritoneal dissemination through forming protumorigenic microenviroment. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takatsugu Ishimoto
  • 学会等名: 2023 Inflammaging Translational Research Center International Symposium. Session ⅡInflammaging.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] tromal reprogramming boosts the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy in fibrotic tumors. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takatsugu Ishimoto
  • 学会等名: 9th Annual Meeting of Korean Cancer Association Symposium04 Understanding tumor ecosystems
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍間質多様性を評価する空間的遺伝子解析のコツとピットフォール (2023)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤
  • 学会等名: 10XGenomics オンラインシンポジウム
  • 招待講演