最先端ゲノム解析技術を用いた神経筋変性疾患の病態解明・治療法開発研究

• 研究課題/領域番号: 23K27514
• 補助金の研究課題番号: 23H02823 (2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 石浦 浩之 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (40632849)
• 研究分担者: 角元 利行 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90876814)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2027-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2026年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2025年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2024年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
• キーワード: リピート伸長病 / リピート伸長変異 / 良性成人型家族性ミオクローヌスてんかん / 神経核内封入体病 / 全ゲノム配列解析 / 細胞モデル

研究開始時の研究の概要

申請者はこれまで、6疾患において新規のリピート伸長変異を同定し、同じリピートモチーフの伸長により同様の疾患がもたらされるというリピートモチーフ・表現型関連の概念を提唱した。この現象は、リピート伸長変異そのものの病態への関与を示唆するものであり、今後、リピート伸長変異を直接標的とする治療法が望まれる。本研究では、リピート伸長病のモデル細胞、モデルマウス作成による病態解明、治療法開発を目的とする。また、疾患遺伝子未同定症例のゲノム解析を行い、リピート伸長変異も含めて検討を行うことにより、新規遺伝子同定を目指す。

研究実績の概要

中四国で遺伝子解析研究を行うための研究体制を現所属先で構築し、共同研究施設よりDNAやリンパ芽球様細胞を収集できる体制を構築し、実際に検体の収集を開始した。神経核内封入体病、眼咽頭遠位型ミオパチー、CANVAS (cerebellar ataxia, neuropathy, and vestibular areflexia syndrome)などリピート伸長疾患の診断を行う系を再構築した。神経核内封入体病の患者由来線維芽細胞を樹立した。エクソーム解析、全ゲノム配列解析を行う体制も構築し、ExpansionHunterDeNovoを用いてリピート伸長変異を検出することも可能となった。また、家系解析を進める上でのツールとして、エクソーム解析、全ゲノム配列解析データを用いて連鎖解析を行う系と、トリオ検体を用いて新生突然変異を検出するパイプラインも構築した。この系を用いて、CANVASの1家系を用いてLOD score=3.0となる領域を原因遺伝子RFC1を含む領域に同定できることを確認した。また、既知の新生突然変異を有する家系を用いて新生突然変異の検出が可能であることを確認した。最後に、神経核内封入体病に類似した白質脳症を呈した家系のトリオ解析を行った。本家系では既知の遺伝子の病原性バリアントは検出されず、新規のCGGリピート伸長変異や病原性と思われる新生突然変異についても検出することができず、引き続き構造変異やミトコンドリア遺伝子なども含めて検討が必要であることが判明した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

遺伝子解析研究体制を順調に構築している。

今後の研究の推進方策

本年は良性成人型家族性ミオクローヌスてんかんの診断を行う系を再構築するとともに、髄液バイオマーカー用の検体を採取していく。リピート病の細胞モデル構築に向け、さらに検討を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Intraventricular Cerliponase Alfa Treatment in a Patient with Advanced Neuronal Ceroid Lipofuscinosis Type 2 (2024)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Saki、Hamada Masashi、Kimura Tomohiko、Tanifuji Shuichi、Takahashi Akiko、Yashita Daiki、Kakimoto Yu、Matsukawa Takashi、Ishiura Hiroyuki、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 63 号: 12 ページ: 1807-1812
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2563-23
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2024-06-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomyeloneuropathy with Later Development of Cerebral Form Caused by a Hemizygous Splice-site Variant in <i>ABCD1</i> (2024)
  • 著者名/発表者名: Takegami N, Matsukawa T, Hamada M, Tanifuji S, Tamura T, Yamaguchi-Takegami N, Ishiura H, Mitsui J, Sakuishi K, Tsuji S, Toda T.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 63 号: 7 ページ: 999-1004
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2240-23
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2024-04-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late-onset Myoclonic Seizure in a 78-year-old Woman with Gaucher Disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi-Takegami Nanaka、Takahashi Akiko、Mitsui Jun、Sugiyama Yusuke、Chikada Ayaka、Porto Kristine Joyce L、Takegami Naoki、Sakuishi Kaori、Ishiura Hiroyuki、Yamada Kaoru、Shimizu Jun、Tsuji Shoji、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 63 号: 6 ページ: 861-865
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1699-23
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2024-03-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recovery after Prolonged Disturbance of Consciousness and Repeated Cerebral Perfusion Changes in Neuronal Intranuclear Inclusion Disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Uchigami H, Hamada M, Maekawa H, Ishiura H, Kodama S, Shirota Y, Takahashi M, Momose T, Toda T.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 63 号: 2 ページ: 333-336
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1015-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2024-01-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RFC1-related disorder presenting recurrent syncope (2024)
  • 著者名/発表者名: Tsuboyama Yoko、Takahashi Akiko、Furukawa Sawako、Almansour Asem、Hamada Masashi、Kubota Akatsuki、Shimizu Jun、Kinoshita Makoto、Fujimoto Chisato、Mitsui Jun、Matsukawa Takashi、Naruse Hiroya、Ishiura Hiroyuki、Tsuji Shoji、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: - 号: 7 ページ: 4635-4638
  • DOI: 10.1007/s00415-024-12231-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proximal sensory neuropathy and cerebellar ataxia as presenting symptoms of NOTCH2NLC-related neuronal intranuclear inclusion disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Funakawa Kai、Kurihara Masanori、Takahashi Kensuke、Higashihara Mana、Hara Manato、Mitsutake Akihiko、Ishiura Hiroyuki、Tokumaru Aya Midori、Sonoo Masahiro、Murayama Shigeo、Saito Yuko、Iwata Atsushi
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 458 ページ: 122915-122915
  • DOI: 10.1016/j.jns.2024.122915
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <scp><i>SPTLC2</i></scp> variants are associated with early‐onset <scp>ALS</scp> and <scp>FTD</scp> due to aberrant sphingolipid synthesis (2024)
  • 著者名/発表者名: Naruse H、Ishiura H、Takiyama Y、Morishita S、Tsuji S、Toda T, et al.
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: - 号: 4 ページ: 946-957
  • DOI: 10.1002/acn3.52013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CGG repeat expansion in LOC642361/NUTM2B-AS1 typically presents as oculopharyngodistal myopathy (2024)
  • 著者名/発表者名: Shi Yan、Cao Chunyan、Zeng Yiheng、Ding Yuanliang、Chen Long、Zheng Fuze、Chen Xuejiao、Zhou Fanggui、Yang Xiefeng、Li Jinjing、Xu Liuqing、Xu Guorong、Lin Minting、Ishiura Hiroyuki、Tsuji Shoji、Wang Ning、Wang Zhiqiang、Chen Wan-Jin、Yang Kang
  • 雑誌名: Journal of Genetics and Genomics 巻: 51 号: 2 ページ: 184-196
  • DOI: 10.1016/j.jgg.2023.12.009
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Myocardial Accumulation of Aggregated Desmin Protein in a Case of Desminopathy with a <i>de novo DES</i> p.R406W Mutation (2023)
  • 著者名/発表者名: Takegami N, Mitsutake A, Mano T, Shintani-Domoto Y, Unuma A, Yamaguchi-Takegami N, Ishiura H, Sakuishi K, Ando M, Yamauchi H, Ono M, Morishita S, Mitsui J, Shimizu J, Tsuji S, Toda T.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 19 ページ: 2883-2887
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0992-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-10-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Japanese family with idiopathic basal ganglia calcification carrying a novel XPR1 variant (2023)
  • 著者名/発表者名: Orimo Kenta、Kakumoto Toshiyuki、Hara Ryo、Goto Ryoji、Ishiura Hiroyuki、Mitsui Jun、Yoshida Chiharu、Uesaka Yoshikazu、Suzuki Yuta、Morishita Shinichi、Satake Wataru、Tsuji Shoji、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 451 ページ: 120732-120732
  • DOI: 10.1016/j.jns.2023.120732
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nine Hereditary Movement Disorders First Described in Asia: Their History and Evolution (2023)
  • 著者名/発表者名: Jagota P, Ugawa Y, Aldaajani Z, Ibrahim NM, Ishiura H, Nomura Y, Tsuji S, Diesta C, Hattori N, Onodera O, S, Bohlega, AlDin ASN, LIM S-Y, Lee J-Y, Jeon B, Pal PK, Shang H, Fujioka S, Kukkle PL, Phokaewvarangkul O, Lin C-H,
  • 雑誌名: Journal of Movement Disorders 巻: 16 号: 3 ページ: 231-247
  • DOI: 10.14802/jmd.23065
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical features of a family with late‐onset distal hereditary motor neuropathy harboring p.Pro39Leu variant of HSPB1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Naruse Hiroya、Okubo So、Sudo Atsushi、Mitsui Jun、Mikata Takashi、Ishiura Hiroyuki、Morishita Shinichi、Tsuji Shoji、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Journal of the Peripheral Nervous System 巻: 28 号: 3 ページ: 518-521
  • DOI: 10.1111/jns.12567
  • 査読あり
• [雑誌論文] Noncanonical splice‐site variant in peripheral myelin protein 22 gene (PMP22) in a patient with hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Norifumi、Hamada Yuichi、Kobayashi Shunsuke、Naruse Hiroya、Ishiura Hiroyuki、Matsukawa Takashi、Mitsui Jun、Tsuji Shoji、Sonoo Masahiro、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Journal of the Peripheral Nervous System 巻: 28 号: 3 ページ: 513-517
  • DOI: 10.1111/jns.12558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Favorable outcome of hematopoietic stem cell transplantation in late-onset Krabbe disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Mitsutake Akihiko、Matsukawa Takashi、Iwata Atsushi、Ishiura Hiroyuki、Mitsui Jun、Mori Harushi、Toya Takashi、Honda Akira、Kurokawa Mineo、Sakai Norio、Tsuji Shoji、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 45 号: 7 ページ: 408-412
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2023.04.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in CGG repeat diseases and a proposal of fragile X-associated tremor/ataxia syndrome, neuronal intranuclear inclusion disease, and oculophryngodistal myopathy (FNOP) spectrum disorder. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H, Tsuji S, Toda T.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 68 号: 3 ページ: 169-174
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01116-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insights into familial adult myoclonus epilepsy pathogenesis: How the same repeat expansion in six unrelated genes may lead to cortical excitability (2023)
  • 著者名/発表者名: Depienne Christel、van den Maagdenberg Arn M. J. M.、K?hnel Theresa、Ishiura Hiroyuki、Corbett Mark A.、Tsuji Shoji
  • 雑誌名: Epilepsia 巻: - 号: S1
  • DOI: 10.1111/epi.17504
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 神経筋疾患の遺伝子診断・遺伝子治療 (2023)
  • 著者名/発表者名: 石浦浩之、戸田達史
  • 雑誌名: 最新ガイドラインに基づく神経疾患 治療指針 2023-’24 巻: - ページ: 563-567
• [雑誌論文] リピート病の新展開 (2023)
  • 著者名/発表者名: 石浦浩之
  • 雑誌名: 脳神経疾患最新の治療 2024-2026 巻: - ページ: 27-30
• [雑誌論文] 新しいリピート伸長病とロングリードシーケンシング (2023)
  • 著者名/発表者名: 石浦浩之
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 37 ページ: 82-86
• [雑誌論文] リピート病とプロテイノパチー (2023)
  • 著者名/発表者名: 石浦浩之
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 38 ページ: 219-223
• [雑誌論文] BAFME―原因究明の歴史 (2023)
  • 著者名/発表者名: 石浦浩之
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 41 ページ: 65-67
• [雑誌論文] OPDM―原因究明の歴史 (2023)
  • 著者名/発表者名: 石浦浩之
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 41 ページ: 101-102
• [雑誌論文] ノンコーディングリピート伸長病の発見とリピートモチーフ・表現型関連 (2023)
  • 著者名/発表者名: 石浦浩之
  • 雑誌名: 岡山医学会雑誌 巻: 135 ページ: 72-77
• [雑誌論文] 神経難病の全ゲノム解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 辻省次、三井純、石浦浩之.
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 285 ページ: 47-50
• [雑誌論文] Recent advances in benign adult familial myoclonus epilepsy (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsukawa Miho Kawabe、Ishiura Hiroyuki、Tsuji Shoji、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Neurology and Clinical Neuroscience 巻: 00 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1111/ncn3.12685
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Recent advances in repeat expansion disorders. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H.
  • 学会等名: The 15th Biennial Convention of the ASEAN Neurological Association 2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Recent advances in repeat expansion diseases and the future potential of gene therapy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第68回大会・Human Genetics Asia.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 遺伝性神経筋疾患の最近の進歩 (2023)
  • 著者名/発表者名: 石浦浩之
  • 学会等名: 第65回日本小児神経学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性神経筋疾患の診療の仕方と病態機序 (2023)
  • 著者名/発表者名: 石浦浩之
  • 学会等名: 日本神経学会中四国地方会第31回生涯教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Variants in SPTAN1 in patients with hereditary spastic paraplegia (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H, Mano T, Sudo A, Koh K, Takiyama Y, JASPAC, Matsukawa T, Mitsui J, Nakayama T, Tsuji S, Toda T
  • 学会等名: 第64回日本神経学会学術大会
• [学会発表] FLVCR1遺伝子の新規複合ヘテロ接合性変異によるposterior column ataxia with retinitis pigmentosaの一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中野由美子、出口健太郎、福井裕介、松岡千加、河野智仁、平佑貴、 小坂田陽介、佐々木諒、野村恵美、柚木太淳、武本麻美、森原隆太、山下徹、石浦浩之
  • 学会等名: 第114回日本神経学会中国四国地方会
• [備考] 岡山大学 脳神経内科学講座
  • URL: https://www.okayama-u.ac.jp/user/shinnai/