| 研究課題/領域番号 |
23K27516
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| 補助金の研究課題番号 |
23H02825 (2023)
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 基金 (2024)
補助金 (2023) |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
島田 斉 新潟大学, 脳研究所, 教授 (10422239)
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| 研究分担者 |
佐原 成彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 脳機能イメージング研究部, 上席研究員 (40261185)
清水 宏 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (40608767)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-01 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)
2026年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2025年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2024年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2023年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
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| キーワード | 認知症 / 加齢 / ライソゾーム / TMEM106B / PET |
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| 研究開始時の研究の概要 |
加齢は認知症の最大のリスク要因であるが、その理由は不明な点が多い。最近、加齢に伴ってライソゾームの膜貫通蛋白であるTransmembrane protein 106B（TMEM106B）の凝集体が脳内に蓄積することが報告された。我々はTMEM106B凝集体の脳内蓄積は加齢によるライソゾーム機能低下を反映し、これによる異常蛋白処理機構の機能低下が認知症発症原因の一端と考えた。
本研究では、TMEM106B凝集体可視化技術を開発し、加齢と脳内異常蛋白蓄積との関連を明らかにする。本研究により脳加齢の客観的評価法が確立し、新規認知症予防戦略立案に資する成果が期待される。
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| 研究実績の概要 |
加齢は認知症の最大のリスク要因であるが、その理由は不明な点が多い。最近、加齢に伴ってライソゾームの膜貫通蛋白であるTransmembrane protein 106B（TMEM106B）の凝集体が脳内に蓄積することが報告された。我々はTMEM106B凝集体の脳内蓄積は加齢によるライソゾーム機能低下を反映し、これによる異常蛋白処理機構の機能低下が認知症発症原因の一端と考えた。
本研究では、TMEM106B凝集体可視化技術を開発し、加齢と脳内異常蛋白蓄積との関連を明らかにする。本研究により脳加齢の客観的評価法が確立し、新規認知症予防戦略立案に資する成果が期待される。
我々は2023年度に、チオフラビンやアミロイドβPETリガンド、タウPETリガンドなどの、βシート構造に結合親和性を有する複数の化合物をリード化合物として選定し、これの構造式を改変することで、TMEM106B凝集体リガンドの候補となり得る十数種類を超える誘導体の合成に成功した。同時に、ブレインバンクが有する多数のヒト死後脳サンプルの中から、前臨床評価で用いるのに適してヒト死後脳サンプルを見出すととに成功し、これを用いた候補化合物の結合試験による結合親和性ならびに選択性評価も開始することができた。並行して健常者の加齢を反映するバイオマーカーを探索するためのヒト画像データならびに体液サンプルの収集を行った。
ヒト死後脳を用いた前臨床評価においては、すでにTMEM106B凝集体に結合親和性を認める化合物、認めない化合物をそれぞれ見出すことが出来た。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
当初の計画時点で想定した以上に順調に候補化合物の合成に成功し、さらに前臨床評価においてTMEM106B凝集体に結合親和性を認める化合物、認めない化合物をそれぞれ見出すことが出来た。ヒトバイオサンプルについても、計画通りに蒐集を行えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度はさらに多くの候補化合物の合成と前臨床評価、ならびにヒトバイオサンプルの収集を行うとともに、モデルマウスを用いた性能評価を行うための準備に着手する。
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