拡散MRI調和法による神経変性疾患のバイオマーカー開発

• 研究課題/領域番号: 23K27556
• 補助金の研究課題番号: 23H02865 (2023)
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 基金 (2024); 補助金 (2023)
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52040:放射線科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 鎌形 康司 順天堂大学, 医学部, 准教授 (60568153)
• 研究分担者: 小池 進介 東京大学, 大学院総合文化研究科, 准教授 (10633167)
• 研究期間 (年度): 2023-04-01 – 2027-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2026年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2025年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2024年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2023年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 拡散MRI / 調和法 / 神経変性疾患 / バイオマーカー

研究開始時の研究の概要

本課題では、申請者が開発した拡散MRIの施設間差を調和するHarmonize法のバイアス補正能を臨床実装可能な水準まで改良し、神経変性疾患の大規模多施設MRIデータ（国内13施設1000例超）にこの新調和法を導入、神経変性疾患で早期に生じる神経突起、回路変化・神経炎症・脳クリアランス機能異常を評価可能な先端的拡散MRIと組み合わせ、神経変性疾患の臨床実装可能な早期診断バイオマーカー開発を行う。

研究実績の概要

拡散MRI(dMRI)は、精神・神経変性疾患の脳微細構造の変化の解明に大いに役立っている。しかし拡散MRI定量値は、 MRIモデル間の不一致による変動(施設間差)が生じるため広い臨床応用が妨げられている。 13種類のMRIモデルと2つのプロトコルで同一人物を複数の条件でスキャンした、69人の旅行被験者（TS）の計300スキャンのdMRIデータを用いて、diffusion tensor imaging (DTI)及びneurite orientation dispersion and density imaging （NODDI）定量値を算出、combined association test (ComBat)及びTS-based general linear model　（TS-GLM）を用いて、調和前と調和後の評価を行った。その結果、ComBatとTS-GLMはともに、被験者間の年齢、性別といった生物学的効果を維持したまま、拡散MRI定量値のMRI撮像施設、モデル、プロトコルの影響を有意に減少させた。TS-GLMの調和力は、ComBatよりも強力であった。(Saito Y, Kamagata K, et al. Aging Dis. 2023)
さらに、大脳白質の線維束ごとのミクロ・マクロ構造変化を鋭敏に評価可能である拡散MRI技術であるfixel-based analysis (FBA)や、脳クリアランスシステムの非侵襲的指標として近年注目を浴びるALPS-indexも施設間差により変動することが知られているが、ComBatの適用により、いずれの指標においても施設間差を有意に低減可能であった。(Zou R, Kamagata K, et al. ISMRM. 2024; Saito Y, Kamagata K, et al. Jpn J Radiol. 2023)

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

神経変性疾患の診断バイオマーカーとして有望とされるDTIやNODDI、FBA、ALPS-indexなどの先端的拡散MRI定量値における施設間差をComBatやTS-GLM法といった調和手法で低減可能であることを明らかとし、学会発表・論文発表を行った。(Saito Y, Kamagata K, et al. Aging Dis. 2023; Zou R, Kamagata K, et al. ISMRM. 2024; Saito Y, Kamagata K, et al. Jpn J Radiol. 2023)
さらに、上記拡散MRI解析に関連した技術開発や(Saito Y, Kamagata K, et al. Jpn J Radiol. 2023)、種々の神経変性疾患への応用(Tuerxun R, Kamagata K, et al. Front Aging Neurosci. 2024; Andica C, Kamagata K, et al. Mov Disord. 2023; Uchida W, Kamagata K, et al. NPJ Parkinsons Dis. 2023; Saito Y, Kamagata K, et al. Jpn J Radiol. 2023)、これらの研究結果を含む総説論文を発表し、研究結果の普及に努めた。（Kamagata K, et al. J Magn Reson Imaging. 2024; Andica C, Kamagata K. et al. Neural Regen Res. 2024）

今後の研究の推進方策

今年度の検討でComBat、TS-GLM法でDTI, NODDI, FBAやALPS-indexといった拡散MRI定量値の施設間差低減に有用であることが明らかとなった。そこで次年度より本調和法を、本邦で最大規模の精神・神経疾患の多施設研究であるBrain MINDS/Beyondデータベースや、国外の大規模多施設研究の疾患データ(アルツハイマー病：Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, Open Access Series of Imaging Studies、パーキンソン病: Parkinson's Progression Markers Initiativeなど)に適用し、調和前後で疾患群-対照群間の拡散MRI定量値の効果量が改善するか、拡散MRI定量値と疾患重症度や認知機能などのスコアとの相関関係の変化などを明らかとする。
さらに調和法の適用により数百から数千といった大サイプルサイズを対象とし、神経変性疾患で生じる早期病理変化（神経突起変化・神経炎症・脳クリアランス機能低下など）を評価可能な先端的拡散MRI解析を組み合わせ、臨床実装可能な神経変性疾患のバイオマーカー開発を目指す。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Melbourne(オーストラリア)
• [雑誌論文] Assessing interstitial fluid dynamics in type 2 diabetes mellitus and prediabetes cases through diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space (2024)
  • 著者名/発表者名: Tuerxun R, Kamagata K, Saito Y, Andica C, Takabayashi K, Uchida W, Yoshida S, Kikuta J, Tabata H, Naito H, Someya Y, Kaga H, Miyata M, Akashi T, Wada A, Taoka T, Naganawa S, Tamura Y, Watada H, Kawamori R, Aoki S
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 7(16) ページ: 1362457-1362457
  • DOI: 10.3389/fnagi.2024.1362457
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Traveling Subject-Informed Harmonization Increases Reliability of Brain Diffusion Tensor and Neurite Mapping (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito Yuya、Kamagata Koji、Andica Christina、Maikusa Norihide、Uchida Wataru、Takabayashi Kaito、Yoshida Seina、Hagiwara Akifumi、Fujita Shohei、Akashi Toshiaki、Wada Akihiko、Irie Ryusuke、Shimoji Keigo、Hori Masaaki、Kamiya Kouhei、Koike Shinsuke、Hayashi Takuya、Aoki Shigeki
  • 雑誌名: Aging and Disease 巻: Online ahead of print ページ: 1-16
  • DOI: 10.14336/ad.2023.1020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neural plasticity in Parkinson’s disease: a neuroimaging perspective (2023)
  • 著者名/発表者名: Andica Christina、Kamagata Koji
  • 雑誌名: Neural Regeneration Research 巻: 19 号: 6 ページ: 1203-1205
  • DOI: 10.4103/1673-5374.386404
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Noninvasive Magnetic Resonance Imaging Measures of Glymphatic System Activity (2023)
  • 著者名/発表者名: Kamagata Koji、Saito Yuya、Andica Christina、Uchida Wataru、Takabayashi Kaito、Yoshida Seina、Hagiwara Akifumi、Fujita Shohei、Nakaya Moto、Akashi Toshiaki、Wada Akihiko、Kamiya Kouhei、Hori Masaaki、Aoki Shigeki
  • 雑誌名: Journal of Magnetic Resonance Imaging 巻: 59 号: 5 ページ: 1476-1493
  • DOI: 10.1002/jmri.28977
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fiber‐Specific White Matter Alterations in Parkinson's Disease Patients with GBA Gene Mutations (2023)
  • 著者名/発表者名: Andica Christina、Kamagata Koji、Uchida Wataru、Saito Yuya、Takabayashi Kaito、Hagiwara Akifumi、Takeshige‐Amano Haruka、Hatano Taku、Hattori Nobutaka、Aoki Shigeki
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 38 号: 11 ページ: 2019-2030
  • DOI: 10.1002/mds.29578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fiber-specific micro- and macroscopic white matter alterations in progressive supranuclear palsy and corticobasal syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Uchida Wataru、Kamagata Koji、Andica Christina、Takabayashi Kaito、Saito Yuya、Owaki Mana、Fujita Shohei、Hagiwara Akifumi、Wada Akihiko、Akashi Toshiaki、Sano Katsuhiro、Hori Masaaki、Aoki Shigeki
  • 雑誌名: npj Parkinson's Disease 巻: 9 号: 1 ページ: 122-122
  • DOI: 10.1038/s41531-023-00565-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glymphatic system impairment in sleep disruption: diffusion tensor image analysis along the perivascular space (DTI-ALPS) (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Hayakawa Y(equal contribution), Kamagata K, Kikuta J, Mita T, Andica C, Taoka T, Uchida W, Takabayashi K, Tuerxun R, Mahemuti Z, Yoshida S, Kitagawa T, Arai T, Suzuki A, Sato K, Nishizawa M, Akashi T, Shimoji K, Wada A, Aoki S
  • 雑誌名: Japanese Journal of Radiology 巻: 41 号: 12 ページ: 1335-1343
  • DOI: 10.1007/s11604-023-01463-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glymphatic system impairment in corticobasal syndrome: diffusion tensor image analysis along the perivascular space (DTI-ALPS). (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Kamagata K, Andica C, Uchida W, Takabayashi K, Yoshida S, Nakaya M, Tanaka Y, Kamio S, Sato K, Nishizawa M, Akashi T, Shimoji K, Wada A, Aoki S.
  • 雑誌名: Japanese journal of radiology. 巻: Nov;41(11) 号: 11 ページ: 1226-1235
  • DOI: 10.1007/s11604-023-01454-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The partial volume effect of choroid plexus in pathogenesis of Alzheimer's disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito Yuya、Kamagata Koji、Uchida Wataru、Takabayashi Kaito、Aoki Shigeki
  • 雑誌名: Alzheimer's & Dementia 巻: 19 号: 10 ページ: 4756-4757
  • DOI: 10.1002/alz.13123
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The improvement technique for reproducibility of diffusion tensor image analysis along the perivascular space (DTI-ALPS) for evaluating interstitial fluid diffusivity and glymphatic function (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito Yuya、Kamagata Koji、Uchida Wataru、Takabayashi Kaito、Aoki Shigeki
  • 雑誌名: Japanese Journal of Radiology 巻: 41 号: 9 ページ: 1029-1030
  • DOI: 10.1007/s11604-023-01421-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reproducibility of automated calculation technique for diffusion tensor image analysis along the perivascular space (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito Yuya、Kamagata Koji、Andica Christina、Uchida Wataru、Takabayashi Kaito、Yoshida Seina、Nakaya Moto、Tanaka Yuya、Kamiyo Satoru、Sato Kanako、Nishizawa Mitsuo、Akashi Toshiaki、Shimoji Keigo、Wada Akihiko、Aoki Shigeki
  • 雑誌名: Japanese Journal of Radiology 巻: － 号: 9 ページ: 947-954
  • DOI: 10.1007/s11604-023-01415-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved reproducibility of diffusion tensor image analysis along the perivascular space (DTI-ALPS) index calculated by manual and automated methods (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito Yuya、Kamagata Koji、Uchida Wataru、Takabayashi Kaito、Aoki Shigeki
  • 雑誌名: Japanese Journal of Radiology 巻: - 号: 9 ページ: 1033-1034
  • DOI: 10.1007/s11604-023-01429-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multisite harmonization of diffusion tensor image analysis along the perivascular space using the COMBined Association Test (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito Yuya、Kamagata Koji、Andica Christina、Taoka Toshiaki、Tuerxun Rukeye、Uchida Wataru、Takabayashi Kaito、Owaki Mana、Yoshida Seina、Yamazaki Keigo、Naganawa Shinji、Aoki Shigeki
  • 雑誌名: Japanese Journal of Radiology 巻: - 号: 10 ページ: 1072-1083
  • DOI: 10.1007/s11604-023-01432-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 拡散MRIを用いたfixel-based analysisに与えるMRI装置及び撮像条件の影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: Rui Zou, Koji Kamagata, Yuya Saito, Christina Andica, Wataru Uchida, Kaito Takabayashi, Seina Yoshida, Rinako Iseki, Takafumi Kitagawa, Shohei Fujita, Toshiaki Akashi, Akihiko Wada, Keigo Shimoji, Shigeki Aoki
  • 学会等名: 第7回ヒト脳イメージング研究会