研究課題
基盤研究(B)
慢性肝炎では、肝細胞死が起点となって肝線維化・肝発癌などの肝病態が進展することを明らかにしてきた。しかし、肝細胞死を起点とした非実質細胞の細胞老化誘導機序、肝癌発生過程における非実質細胞の関与とその機序についての詳細は明らかになっていない。そこで本研究課題では、慢性肝炎患者の肝癌発生に関与する肝組織内環境を「肝癌発生微小環境」としてとらえ、非実質細胞の細胞老化に着目して肝細胞死を起点とした「肝癌発生微小環境」の全容解明を目指す。
肝細胞死刺激を起点とした慢性肝疾患モデルマウス（肝細胞特異的Mcl-1欠損マウス）では肝細胞アポトーシスが誘導され、この肝細胞アポトーシスはBH3-only蛋白であるBidやBim、Puma、Noxaの欠損により抑制された。肝細胞特異的Bcl-xL・Mcl-1ダブル欠損マウスでは、肝細胞アポトーシスによる重度肝障害に陥り早期に死亡するが、Bid、Bim、Pumaに加えてNoxaをさらに欠損させることで、肝細胞アポトーシスは抑制され肝障害は軽減し、予後は改善した。しかし肝細胞アポトーシスは完全には抑制できなかった。そこでBid、Bim、Puma、Noxa欠損マウスの初代培養肝細胞を用いた細胞実験を行い、Bcl-xL・Mcl-1の欠損で生じる肝細胞アポトーシスは、BadおよびBmfをノックダウンしても改善しなかった。BikおよびHrkは発現しておらず、マウスの肝臓でBak/Bax依存的な肝細胞アポトーシスに関与するBH3-only蛋白はBid、Bim、Puma、Noxaの合計4個であることが明らかとなった。初年度に血清GDF15値は代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）患者においてFib-4 indexと独立した肝発がんリスク因子であることを明らかにした。また、C型肝炎患者でも、血清GDF15値はその後の肝発がんの高リスク因子であることを報告している。そこで、核酸アナログ内服中のB型肝炎患者の保存血清を用いて検討した。その結果、血清GDF15高値はFib-4 indexや性別、γGTPやAFP値と独立して、その後の肝発がんの高リスク因子であることが明らかになった。
2: おおむね順調に進展している
肝発がんに関与する肝細胞死機構の解明、また初年度とは別の慢性肝疾患患者における細胞老化関連因子と肝発がんの関係について解明することができた。GDF15以外の細胞老化関連因子に関する検討も進んでおり、本研究課題は概ね順調に進展している。
引き続き、慢性肝疾患における肝細胞死刺激を起点とした非実質細胞の細胞老化誘導機序の解明を推進する。慢性肝炎患者の肝組織などの患者検体を用いて、どのような細胞間情報伝達物質を介して、肝細胞に対するストレス刺激が非実質細胞へと影響するのかを検討する。また、非実質細胞における細胞老化が肝発癌に与える影響と機序の解明としては、肝星細胞特異的および肝類洞内皮細胞特異的な細胞老化誘導マウスを用いて研究を進める。同時にMASLDだけでなく、ほかの肝疾患も含めて肝発癌に関連するSASP関連因子の肝臓内における発現量や血清タンパク濃度とその後の肝発癌の関係を検討し、細胞老化関連の肝発がん予測因子を探索する。
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すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (19件) (うち国際学会 8件) 備考 (2件)
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