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膠原病性肺動脈性肺高血圧症の新しい治療法開発に向けた病態解明研究

研究課題

研究課題/領域番号 23K27605
補助金の研究課題番号 23H02914 (2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2023)
応募区分一般
審査区分 小区分53020:循環器内科学関連
研究機関国立研究開発法人国立循環器病研究センター

研究代表者

中岡 良和  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (90393214)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円)
2025年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2024年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2023年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
キーワード肺動脈性肺高血圧症 / 自己免疫 / 炎症 / サイトカイン / レグネース1 / インターロイキン6 / インターロイキン21
研究開始時の研究の概要

肺動脈性肺高血圧症(PAH)の中で膠原病性PAHは予後が特発性PAHと比して不良とされ、これまで膠原病性PAHには良い動物モデルが存在しなかった。研究代表者らはRegnase-1(Reg1)の肺胞マクロファージ特異的欠損(Reg1CKO)マウスが膠原病性PAHの病態に近似すること、低酸素や薬剤負荷なしに重症PAH病態を呈することを2022年にCirculation誌に報告した。Reg1CKOマウスを用いて膠原病に関連するPAH病態形成機構をIL-6/Th17/IL-21シグナル軸、AHRシグナル軸との関連性を明らかにすることで、膠原病性PAHに対する新しい治療法の開発の礎を形成する。

研究実績の概要

肺動脈性肺高血圧症(PAH)は厚生労働省指定難病の1つで原因不明の遠位肺動脈の狭窄・閉塞をきたして、右心不全をきたす疾患である。PAH1群の中で、膠原病性PAHは予後が最も不良とされているが、これまで膠原病性PAHには良い動物モデルがない状況にあり、研究開発の進展が阻まれていた。研究代表者は京都大学医学部・竹内教授らとの共同研究で、RNA分解酵素Regnase-1(Reg1)の肺胞マクロファージ特異的欠損(Reg1CKO)マウスが膠原病性PAH病態に酷似すること、低酸素や薬剤負荷なしに重症PAH病態を呈することを2022Circulation誌に報告した。Reg1CKOマウスを用いて膠原病性PAHの病態形成機構を明らかにして、新しい膠原病性PAHの診断法・治療法の開発に展開することを本研究の目的とする。今年度は、Reg1CKOマウスの病態進展に関連する可能性の高いサイトカイン2つ(IL-6, IL-21)の膠原病性PAH病態での役割を明らかにする目的で、IL-6欠損(IL-6KO)マウス、IL-21受容体欠損(IL-21RKO)と交配してPAH表現型に関する検討を進めた。その結果、いずれのKOマウスとReg1CKOマウスの二重欠損マウスにおいてもPAH表現型の有意な減弱(血行動態の改善、肺動脈リモデリングの改善)が観察された。更に、Reg1CKOマウスと二重欠損マウスで肺組織由来RNAサンプルを用いたトランスクリプトーム解析も進めて、有意な変化が見いだされている。Th17細胞分化に関わる転写因子AHRの欠損マウスとReg1CKOマウスとの交配も進めており、現在その二重欠損マウスが得られつつある状況にある。この他、ヒトPAH患者で特に膠原病性PAH患者のPBMCを用いたFACS解析、血清でのマルチサイトカインアッセイも進めて、病態の相関性に関する検討も進めた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度に予定をしていたReg1CKOマウスとIL-6欠損(IL-6KO)マウス、IL-21受容体欠損(IL-21RKO)と交配してPAH表現型に関する検討を進めた結果、非常に興味深いことにいずれのKOマウスとの二重欠損マウスでもReg1CKOマウスのPAH表現型、全身性炎症の病態の改善傾向が観察された。特にPAH表現型の有意な減弱(血行動態の改善、肺動脈リモデリングの改善)だけでなく、全身性炎症も改善が見られる傾向があったことから、これらの阻害治療が膠原病性PAHの病態治療で有効な可能性を示唆する。これらの結果が得られたことから、本研究での大枠の方向性は間違っておらず、更に深堀を進めることで、Unmet medical needsの多く存在する膠原病性PAHに対して新しい治療法開発に繋げられる可能性が高まったと考えている。更に詳細な解析を進めることが、膠原病性PAHの病態解明と新しい治療法・診断法の開発に繋がると期待されるため、順調の進展であると評価した。

今後の研究の推進方策

本年度はReg1CKOマウスでIL-6KOやIL-21RKOの条件でどのような免疫学的シグナルが影
響を受けているかに関して、トランスクリプトーム解析、免疫組織化学解析、FACS解析等を推進することで、病態改善の背景因子を明らかにする予定である。更にReg1CKOマウスとAHRKOマウスとの交雑で得られた二重欠損マウスの解析を進めて、AHR欠損が与える影響も検討する。また、ヒトPAH患者の末梢血単核球細胞(PBMC)を用いた免疫学的解析、分子生物学的解析も平行して進めて、ヒトPAH患者の免疫学的変容を明らかにする。また、膠原病性PAH患者肺(剖検肺)でのIL-6/Th17/IL-21シグナル軸との関連性も検討を進める。また、IL-6KOマウス、IL-21RKOマウスとReg1CKOマウスの間での3重KOマウスの作製も現在進めているが、そのマウスの解析も併せて検討する。もし、IL-6KO/IL-21RKOの背景にしてReg1CKOマウスの表現型の著明な改善が見られた場合には、IL-6とIL-21の2つのシグナルを同時に遮断する治療法の開発も目指したいと考えている。

報告書

(1件)
  • 2023 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件、 招待講演 5件) 図書 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Current Immunosuppressive Treatment for Takayasu Arteritis2024

    • 著者名/発表者名
      Arita Yoh、Ishibashi Tomohiko、Nakaoka Yoshikazu
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 88 号: 10 ページ: 1605-1609

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-23-0780

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • 年月日
      2024-09-25
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Organ Damage and Quality of Life in Takayasu Arteritis ― Evidence From a National Registry Analysis ―2024

    • 著者名/発表者名
      Yoshifuji Hajime、Nakaoka Yoshikazu、Uchida Haruhito A.、Sugihara Takahiko、Watanabe Yoshiko、Funakoshi Sohei、Isobe Mitsuaki、Harigai Masayoshi、Japan Research Committee of the Ministry of Health, Labour, and Welfare for Intractable Vasculitis (JPVAS)
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 88 号: 3 ページ: 285-294

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-23-0656

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • 年月日
      2024-02-22
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Demographic Traits, Clinical Status, and Comorbidities of Patients With Thromboangiitis Obliterans in Japan2024

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Yoshiko、Shimizu Yuuki、Hashimoto Takuya、Iwahashi Toru、Shigematsu Kunihiro、Nakaoka Yoshikazu、Harigai Masayoshi、Japan Research Committee of the Ministry of Health, Labour, and Welfare for Intractable Vasculitis (JPVAS)
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 88 号: 3 ページ: 319-328

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-23-0211

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • 年月日
      2024-02-22
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] IL-6/gp130 signaling in CD4+ T cells drives the pathogenesis of pulmonary hypertension.2024

    • 著者名/発表者名
      Ishibashi T, Inagaki T, Okazawa M, Yamagishi A, Ohta-Ogo K, Asano R, Masaki T, Kotani Y, Ding X, Chikaishi-Kirino T, Maedera N, Shirai M, Hatakeyama K, Kubota Y, Kishimoto T, Nakaoka Y.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A.

      巻: 121 号: 16

    • DOI

      10.1073/pnas.2315123121

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A multicentre, large-scale, observational study of?tocilizumab in?patients with giant cell arteritis in?Japan2023

    • 著者名/発表者名
      Harigai Masayoshi、Miyamae Takako、Hashimoto Hideyuki、Umetsu Kosei、Yamashita Katsuhisa、Nakaoka Yoshikazu
    • 雑誌名

      Modern Rheumatology

      巻: - 号: 4 ページ: 775-783

    • DOI

      10.1093/mr/road074

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Establishing clinical remission criteria for?giant cell arteritis: Results of?a Delphi exercise carried out by an expert panel of?the Japan Research Committee of?the Ministry of?Health, Labour, and?Welfare for?Intractable?Vasculitis2023

    • 著者名/発表者名
      Sugihara Takahiko、Yoshifuji Hajime、Uchida Haruhito A、Maejima Yasuhiro、Watanabe Yoshiko、Tanemoto Kazuo、Umezawa Natsuka、Manabe Yusuke、Ishizaki Jun、Shirai Tsuyoshi、Nagafuchi Hiroko、Hasegawa Hitoshi、Niiro Hiroaki、Ishii Tomonori、Nakaoka Yoshikazu、Harigai Masayoshi
    • 雑誌名

      Modern Rheumatology

      巻: 34 号: 3 ページ: 568-575

    • DOI

      10.1093/mr/road046

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Gut Dysbiosis with Oral-derived Bacteria Campylobacter as a Potential Predictor for Aortic Aneurysm Formation and Progression in Takayasu Arteritis.2024

    • 著者名/発表者名
      Yoshikazu Nakaoka
    • 学会等名
      第88回日本循環器学会学術集会(Plenary symposium)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Evaluation of the disease activity and therapeutic management of Takayasu arteritis2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshikazu Nakaoka
    • 学会等名
      第67回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 高安動脈炎の診断と治療の最新情報(教育講演)2023

    • 著者名/発表者名
      中岡 良和
    • 学会等名
      第51回日本血管外科学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 高安動脈炎の薬物治療の最新情報2023

    • 著者名/発表者名
      中岡 良和
    • 学会等名
      第31回日本心血管インターベンション治療学会学術集会(CVIT2023)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 腸内細菌叢の変容と心血管病との関連性(教育講演)2023

    • 著者名/発表者名
      中岡 良和
    • 学会等名
      第71回日本心臓病学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] 今日の治療指針 2024年版[ポケット判] : 私はこう治療している (担当:大型血管炎)2024

    • 著者名/発表者名
      福井 次矢、高木 誠、小室 一成(編集)
    • 総ページ数
      2224
    • 出版者
      医学書院
    • ISBN
      9784260053433
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [図書] 最新ガイドラインに基づく 循環器疾患 診療指針 2024-’25 (担当:炎症性大動脈疾患)2023

    • 著者名/発表者名
      安斉 俊久
    • 総ページ数
      420
    • 出版者
      総合医学社
    • ISBN
      9784883789351
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 国立循環器病研究センターHP (研究所・血管生理学部)

    • URL

      https://www.ncvc.go.jp/res/divisions/vascular_physiology/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

URL: 

公開日: 2023-04-18   更新日: 2024-12-25  

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