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霊長類腎臓病学:霊長類モデルとヒト組織を用いた霊長類特異的腎障害修復機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K27616
補助金の研究課題番号 23H02925 (2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2023)
応募区分一般
審査区分 小区分53040:腎臓内科学関連
研究機関京都大学

研究代表者

柳田 素子  京都大学, 医学研究科, 教授 (70378769)

研究分担者 築山 智之  滋賀医科大学, 動物生命科学研究センター, 特任准教授 (60612132)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円)
2025年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2024年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2023年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
キーワード霊長類 / 動物モデル
研究開始時の研究の概要

研究代表者は、カニクイザル腎臓病モデルを活用し、霊長類特異的な腎障害関連遺伝子変化があることを予備的に見出している。本課題では、霊長類に特異的な腎障害修復メカニズムを解明する「霊長類腎臓病学」を提案する。具体的には、カニクイザル腎臓病モデルを確立し、シングル核解析を用いてマウスモデルおよびヒト腎臓病組織と比較し、霊長類特異的な変動遺伝子を同定する。次に、Spatial transcriptomicsの技術を駆使して、ヒト腎組織で同分子を発現する細胞の役割や制御機構を解析するとともに、ヒトiPS細胞由来腎オルガノイドを用いて霊長類特異的腎障害修復メカニズムを解明する。

研究実績の概要

げっ歯類腎臓病モデルに基づく新薬候補が臨床的な有効性を示すことは稀だが、その一因はヒト腎臓病とのギャップである。例えば、げっ歯類の腎虚血再灌流モデルは急性腎障害モデルとして頻用されているが、その組織障害はヒト急性腎障害で見られる組織障害よりもはるかに重度である。また、様々な腎臓病において炎症応答は重要な因子だが、マウスモデルにおける炎症応答は、ヒトの病態における炎症応答とは極めて相関が低いことも報告されている。さらに遺伝性腎疾患の中には、該当遺伝子の欠損マウスがヒトの病態を模倣しないものも多いが、これはマウスとヒトの遺伝子配列の一致度が低いことに起因する。本課題では、霊長類に特異的な腎障害修復メカニズムを解明する「霊長類腎臓病学」を提案する。具体的には、カニクイザル腎臓病モデル(遺伝子改変モデル・手術モデル)を確立し、シングル核解析を用いてマウスモデルおよびヒト腎臓病組織と比較し、霊長類特異的な変動遺伝子を同定する。次に、Spatial transcriptomicsの技術を駆使して、ヒト腎組織で同分子を発現する細胞の役割や制御機構を解析するとともに、ヒトiPS細胞由来腎オルガノイドを用いて同分子の機能やシグナル伝達機構を解析することで、霊長類特異的腎障害修復メカニズムを解明する。得られる知見は独自性、創造性があり、腎臓病創薬への応用可能性が高い。本年は、遺伝子改変サルの作成を行うとともに、カニクイザルに腎臓病モデルを誘導し、経時的サンプリングを行い、シングル核RNAseqにより疾患腎の主要細胞集団、細胞間相互作用、遺伝子発現ネットワークなどを抽出した。さらに同定した分子、シグナル経路をヒト腎生検組織で検証した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

研究協力者の沖先生との共同研究により、PIC-RNAseq技術の最適化が進み、非常に良い精度で特定の細胞の遺伝子発現解析が可能になったことが一因である。加えて霊長類モデルの確立が進み、解析着手がスムーズであったことも要因である。

今後の研究の推進方策

次年度は、現在進行中の霊長類モデルの経時的サンプリングと平行して、マウスにも同モデルを誘導し、経時的サンプリングと、シングル核RNAseq解析を行う。加えて、サルとマウスの腎臓病モデルで得られた前述のデータと、公開されているヒト腎臓病サンプルのシングル核RNAseqデータを比較し、霊長類特異的腎障害関連遺伝子を抽出する。研究代表者はすでに予備的な解析において、ヒトとサルで共通する変化を示すが、マウスでは変化しない霊長類特異的腎障害関連遺伝子を複数同定しており、進捗が期待できる。加えて、作成された遺伝子改変サルの解析を行い、その表現型の評価やヒト組織との比較を行うとともに、シングル核RNAseqを行うことで細胞間相互作用を検証する予定である。さらに注目した分子、シグナル経路については、オルガノイド実験も平行して行うことで、霊長類に特徴的な分子メカニズムの検証を行う。

報告書

(1件)
  • 2023 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 4件) 備考 (3件)

  • [雑誌論文] Beyond 2D: A scalable and highly sensitive method for a comprehensive 3D analysis of kidney biopsy tissue2024

    • 著者名/発表者名
      Yamada Hiroyuki、Makino Shin-ichi、Okunaga Issei、Miyake Takafumi、Yamamoto-Nonaka Kanae、Oliva Trejo Juan Alejandro、Tominaga Takahiro、Empitu Maulana A、Kadariswantiningsih Ika N、Kerever Aurelien、Komiya Akira、Ichikawa Tomohiko、Arikawa-Hirasawa Eri、Yanagita Motoko、Asanuma Katsuhiko
    • 雑誌名

      PNAS Nexus

      巻: 3 号: 1 ページ: 433-445

    • DOI

      10.1093/pnasnexus/pgad433

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Tertiary Lymphoid Tissues Are Microenvironments with Intensive Interactions between Immune Cells and Proinflammatory Parenchymal Cells in Aged Kidneys2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa Takahisa、Oguchi Akiko、Toriu Naoya、Sato Yuki、Kobayashi Takashi、Ogawa Osamu、Haga Hironori、Sakurai Satoko、Yamamoto Takuya、Murakawa Yasuhiro、Yanagita Motoko
    • 雑誌名

      Journal of the American Society of Nephrology

      巻: 34 号: 10 ページ: 1687-1708

    • DOI

      10.1681/asn.0000000000000202

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Preemptive Intravenous Human Immunoglobulin G Suppresses BK Polyomavirus Replication and Spread of Infection In Vitro2023

    • 著者名/発表者名
      Sato Noriaki、Shiraki Atsuko、Mori Keita P.、Sakai Kaoru、Takemura Yoshinori、Yanagita Motoko、Imoto Seiya、Tanabe Kazunari、Shiraki Kimiyasu
    • 雑誌名

      American Journal of Transplantation

      巻: - 号: 5 ページ: 862-866

    • DOI

      10.1016/j.ajt.2023.11.007

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-10 deficiency has protective effects against peritoneal inflammation and fibrosis via transcription factor NFκΒ pathway inhibition2023

    • 著者名/発表者名
      Ishimura Takuya、Ishii Akira、Yamada Hiroyuki、Osaki Keisuke、Toda Naohiro、Mori Keita P.、Ohno Shoko、Kato Yukiko、Handa Takaya、Sugioka Sayaka、Ikushima Akie、Nishio Haruomi、Yanagita Motoko、Yokoi Hideki
    • 雑誌名

      Kidney International

      巻: 104 号: 5 ページ: 929-942

    • DOI

      10.1016/j.kint.2023.08.010

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Tertiary lymphoid tissues function as an inflammatory amplifiers via interactions between immune cells and proinflammatory parenchymal cells in the kidney2024

    • 著者名/発表者名
      柳田素子
    • 学会等名
      日本免疫学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 移植腎予後の新たな指標:移植腎における炎症性微小環境、三次リンパ組織2024

    • 著者名/発表者名
      柳田素子
    • 学会等名
      日本臨床腎移植学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Maladaptive repair in the kidney2023

    • 著者名/発表者名
      柳田素子
    • 学会等名
      日本腎臓学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 腎線維芽細胞の可塑性と細胞間ネットワークが形作る腎臓の未来2023

    • 著者名/発表者名
      柳田素子
    • 学会等名
      日本腎臓学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 拡大する腎臓病学2023

    • 著者名/発表者名
      柳田素子
    • 学会等名
      日本小児腎臓病学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 腎障害進展における炎症性微小環境、3次リンパ組織2023

    • 著者名/発表者名
      柳田素子
    • 学会等名
      第44回日本炎症・再生医学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] プロトコール腎生検における3次リンパ組織と移植腎機能2023

    • 著者名/発表者名
      柳田素子
    • 学会等名
      日本移植学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] NPHP1ノックアウトカニクイザルの作成による若年性ネフロン癆の病態再現2023

    • 著者名/発表者名
      鳥生直哉,中家雅隆,山田 龍,好川貴久,築山智之,柳田素子,伊佐 正
    • 学会等名
      日本内科学会講演会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] Cell interactions in abnormal structures

    • URL

      https://ashbi.kyoto-u.ac.jp/news/20230808_research-result_motoko-yanagita/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 三次リンパ組織による腎障害メカニズムの解明

    • URL

      https://ashbi.kyoto-u.ac.jp/ja/news/20230808_research-result_motoko-yanagita

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 京都大学大学院医学研究科腎臓内科学

    • URL

      https://www.kidney-kyoto-u.jp

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

URL: 

公開日: 2023-04-18   更新日: 2024-12-25  

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