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代謝異常がウイルスに対する自然免疫を制御する新たなメカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 23K27640
補助金の研究課題番号 23H02949 (2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2023)
応募区分一般
審査区分 小区分54030:感染症内科学関連
研究機関熊本大学

研究代表者

押海 裕之  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (50379103)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)
2025年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
2024年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
2023年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
キーワードウイルス / 自然免疫 / 代謝異常症 / 感染症 / 肥満 / 代謝異常 / インターフェロン / 糖尿病 / 免疫 / 代謝
研究開始時の研究の概要

新型コロナウイルス感染症などのウイルス感染症では肥満や糖尿病などの代謝異常がリスク因子となることが報告されているが、そのメカニズムは十分には解明されていない。本研究では、申請者のこれまでの研究を発展させ、代謝異常がなぜウイルス感染症のリスク因子となるのかを学術的問いとし、 細胞内コレステロール値の低下により抗ウイルス自然免疫応答が増強される新たな分子メカニズムの解明と、その新たなメカニズムの生体内での重要性(マウス・臨床研究)の解明を本研究の主な目的とする。これらを解明することで今後、代謝経路を標的としたウイルスに対する新たな治療薬や治療法の研究開発が大きく発展すると期待される。

研究実績の概要

ウイルス感染症の死亡や重症化のリスクは肥満や糖尿病などにより増加することが知られているが、そのメカニズムは十分には解明されていない。本研究では、ウイルス感染に対する自然免疫応答の視点から、この問題に取り組み、これまでに実施したケミカルスクリーニングから、これまで代謝を制御することが知られていた化合物が、ウイルスに対する自然免疫をも強く制御することを独自に発見した。本研究では、我々が同定したこれらの代謝を制御する化合物が、どのようにウイルスに対する自然免疫を制御するのかを分子生物学的な解析により研究を進めた。その結果、マクロファージや上皮細胞などの様々な細胞において、我々が同定した化合物がウイルスに対する自然免疫を増強すること、また、その増強は、同定した化合物が標的とした代謝経路を抑制することと密接に関連することを明らかとした。また、この未知のメカニズムに関与する分子経路として、関与する転写因子を遺伝子ノックアウト細胞を作製し明らかとした。
この、代謝異常とウイルスに対する自然免疫とをつなぐ新たな分子メカニズムの生体内での重要性について調べるため、代謝異常症としての肥満症のモデルマウスを用いた実験や、同定した化合物をマウスへ投与するマウス実験などにより調べたところ、培養細胞で観察された現象が、マウスの生体内でも同様に生じることを明らかとした。これらの結果は、本研究で明らかとした抗ウイルス自然免疫と代謝を結びつける新たなメカニズムが、生体内でも重要であることを示唆する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の目的は、生体内の代謝経路と抗ウイルス自然免疫とを結ぶ未知の分子メカニズムを解明し、その生体内での重要性を明らかにすることを目的の一つとしている。これまでの研究から、同定した代謝を制御する化合物について、当初の予定通り、培養細胞を用いた解析から、この化合物が抗ウイルス自然免疫に関与するどのような分子経路を活性化するのか、また、その経路における標的分子が何かについて明らかとした。特に、この分子経路に関与する転写因子を同定することができ、さらに、その転写因子により発現誘導される分子を同定し、その遺伝子をノックアウトした細胞を作製し、この経路の重要性を明らかにすることで、ウイルス感染症と代謝異常とをつなぐ未知の分子機構についての理解が大きく進んだ。また、当初予定していたマウス動物モデルとして、肥満マウスモデルなどを用い、培養細胞を用いて明らかにした分子経路の生体内での重要性を示すことができた。このように当初の計画に沿って順調に研究成果を得られていることから、おおむね順調に進展していると判断される。

今後の研究の推進方策

これまでの研究から、我々が同定した代謝を制御する化合物が、ウイルス感染に対する自然免疫応答に強い影響を与える新たな分子メカニズムを解明し、さらに、この分子メカニズムの生体での重要性について、マウス動物モデルを用いた実験で、生体内においてもその重要性を示した。そこで、当初の計画通り、これらのマウス動物モデルを用いた1細胞解析を行い、生体内の1細胞レベルで、代謝とウイルス感染に対する自然免疫を結びつける細胞の集団を同定する。これにより、肥満や糖尿病などの代謝異常が、何故、感染症のリスク因子となるのかを明らかにできると期待される。また、今後は、同定した化合物だけでなく、他の代謝経路を標的とした化合物の影響についても評価し、代謝異常が感染症のリスク因子となるメカニズムの全容を解明する。また、新たに発見したメカニズムの生体内での重要性を評価するために、マウス動物モデルを用いたウイルス感染実験などを実施し、生存率や感染組織のウイルス量、血中のサイトカイン産生などを測定し、その重要性を検証する。

報告書

(1件)
  • 2023 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] HPV vaccines induce trained immunity and modulate pro‐inflammatory cytokine expression in response to secondary Toll‐like receptor stimulations2023

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi Mako、Mtali Yohana S.、Sonokawa Hitomi、Takashima Ken、Fukushima Yoshimi、Kouwaki Takahisa、Oshiumi Hiroyuki
    • 雑誌名

      Microbiology and Immunology

      巻: 68 号: 2 ページ: 65-74

    • DOI

      10.1111/1348-0421.13108

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] LINE-1 hypomethylation, increased retrotransposition and tumor-specific insertion in upper gastrointestinal cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Baba Y, Yasuda N, Bundo M, Nakachi Y, Ueda J, Ishimoto T, Iwatsuki M, Miyamoto Y, Yoshida N, Oshiumi H, Iwamoto K, Baba H.
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 115 号: 1 ページ: 247-256

    • DOI

      10.1111/cas.16007

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Supersulphides provide airway protection in viral and chronic lung diseases2023

    • 著者名/発表者名
      Matsunaga Tetsuro、Sano Hirohito、Takita Katsuya、Morita Masanobu、Yamanaka Shun、Ichikawa Tomohiro、Numakura Tadahisa、Ida Tomoaki、Jung Minkyung、Ogata Seiryo、Yoon Sunghyeon、Fujino Naoya、Kyogoku Yorihiko、Akaike Takaaki、et al.
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 14 号: 1 ページ: 4476-4476

    • DOI

      10.1038/s41467-023-40182-4

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Evaluation of Neutralizing Activity against Omicron Subvariants in BA.5 Breakthrough Infection and Three-Dose Vaccination Using a Novel Chemiluminescence-Based, Virus-Mediated Cytopathic Assay2023

    • 著者名/発表者名
      Toyoda Mako、Tan Toong Seng、Motozono Chihiro、Barabona Godfrey、Yonekawa Akiko、Shimono Nobuyuki、Minami Rumi、Nagasaki Yoji、Miyashita Yusuke、Oshiumi Hiroyuki、Nakamura Kimitoshi、Matsushita Shuzo、Kuwata Takeo、Ueno Takamasa
    • 雑誌名

      Microbiology Spectrum

      巻: 11 号: 4 ページ: 00660-23

    • DOI

      10.1128/spectrum.00660-23

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Unusual type I interferons are associated with cholesterol metabolism and prime the antiviral innate immune response2023

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Oshiumi
    • 学会等名
      第87回 日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ウイルス感染に対する自然免疫応答とコレステロール2023

    • 著者名/発表者名
      押海裕之
    • 学会等名
      日本肺サーファクタント・界面医学会第59回学術研究集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2023-04-18   更新日: 2024-12-25  

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