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メタボリックシンドロームにおける肝内在性NK細胞機能低下の解明と統合的治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 23K27672
補助金の研究課題番号 23H02981 (2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2023)
応募区分一般
審査区分 小区分55020:消化器外科学関連
研究機関広島大学

研究代表者

大平 真裕  広島大学, 病院(医), 助教 (30397947)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)
2025年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2024年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2023年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
キーワードNK細胞 / メタボリックシンドローム / 肝臓 / 肝内免疫 / 肝細胞癌 / 肝切除
研究開始時の研究の概要

メタボリックシンドロームは、動脈硬化を進行させ心臓病や脳卒中の危険が高まるのみならず、外科手術後の合併症や癌再発に悪影響を与える。本研究では、メタボリックシンドロームのマウスモデルにおける肝内在性NK細胞機能に関与する因子を解析し、肝切除・肝転移・肝移植モデルを用いて抗腫瘍活性を検討する。さらに、臨床サンプルを用いて肝内免疫と予後の関連を解析する。その結果、メタボリックシンドロームが肝内在性NK細胞の抗腫瘍活性を低下させる原因と対策が明らかとなる。本研究結果は、増加傾向にあるメタボリックシンドローム患者に対する外科治療成績向上及び新規抗癌治療法開発の礎となる。

研究実績の概要

本研究の目的は、メタボリックシンドロームが肝内在性ナチュラルキラー(NK)細胞の抗腫瘍活性に与える影響を明らかにすることである。我々はこれまで、肝内在性NK細胞が強力な抗腫瘍活性を持ち、肝切除後や肝移植後の肝内免疫で重要な役割を果たすことを報告してきた。本研究では、メタボリックシンドロームのマウスモデルにおける肝内在性NK細胞機能に関与する因子を解析し、肝切除・肝転移・肝移植モデルを用いて抗腫瘍活性を検討する。
まず肝切除後に肝内在性NK細胞の抗腫瘍分子TRAIL活性が低下するメカニズムを明らかにした。肝切除は、肝臓内NK細胞の分化様式を変化させ、アリール炭化水素受容体(AhR)分子がこれらの変化に関与していた。AhRアゴニストである6-ホルミルインドロ[3,2-b]カルバゾール(FICZ)で処理すると、NK細胞の成熟が阻害されTRAIL活性の高く細胞傷害性の高いNK細胞が増加した。このメカニズムとして、NK細胞の成熟に関与するmTORシグナル伝達経路におけるFoxO1の発現がTRAIL発現をもたらしていた (Sato, et al. Cancer Medicine 2023)。
糖尿病治療薬であるメトホルミンはmTORシグナルを阻害し、抗腫瘍活性を持つことが知られている。マウスにメトホルミンを投与すると、肝内在性NK細胞の割合が増加し抗腫瘍活性が増強した。さらに、肝切除後肝転移モデルを作成すると、メトホルミン投与群で腫瘍の縮小を見た。メカニズムを明らかにするためにメトホルミン投与後肝組織のマイクロアレイ及びpathway解析を施行し候補遺伝子の絞り込みを行っている。引き続きメトホルミンによる肝内在性NK細胞活性化メカニズムの分子学的解析を進める予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の目的は、メタボリックシンドロームが肝内在性ナチュラルキラー(NK)細胞の抗腫瘍活性に与える影響を明らかにすることである。
肝切除が肝内在性NK細胞活性低下をきたすメカニズムとして、AhRが肝内在性NK細胞の分化様式を変化させること、mTORシグナル伝達系であるFoxO1が関与していることが明らかとなった。
メタボリックシンドロームのひとつ糖尿病治療薬であるメトホルミンが肝内在性NK細胞の分化様式を変化させて、そのTRAIL発現を上昇させ抗腫瘍活性を増強させることが明らかとなった。肝切除による抗腫瘍活性低下を相殺することで、新たな治療薬となる可能性が示唆された。現在そのメカニズムを解明中である。
以上より、概ね順調に研究は進展していると判断する。

今後の研究の推進方策

引き続きメトホルミンによる肝内在性NK細胞活性制御機構の解析を継続する。さらに、高脂肪食誘発肥満マウス(メタボリックシンドロームマウスモデル)を用いて、メタボリックシンドロームが肝内在性NK細胞のフェノタイプ、機能に与える影響を解析する。
また、動脈石灰化マウスモデル(ApoE KO mice, OPG KO mice)を用いて、動脈石灰化が肝内在性NK細胞機能に与える影響を解析する予定である。
肝細胞癌肝切除症例サンプルを用いた臨床解析を行い、メタボリックシンドロームと肝内免疫・抗腫瘍活性の関連を解析する計画である。当科で保存されている臨床的背景と予後が紐付け可能な肝細胞癌肝切除サンプル2013-2022年の10年分、約400症例の肝癌組織、血清、DNAを解析する。

報告書

(1件)
  • 2023 実績報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 4件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Arteriosclerosis Decreases Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand Expression on Liver Natural Killer Cells in Living Donor Liver Transplantation2023

    • 著者名/発表者名
      Imaoka Kouki、Ohira Masahiro、Bekki Tomoaki、Sato Koki、Imaoka Yuki、Nakano Ryosuke、Yano Takuya、Sakai Hiroshi、Tanimine Naoki、Shimizu Seiichi、Doskali Marlen、Kuroda Shintaro、Tahara Hiroyuki、Ide Kentaro、Kobayashi Tsuyoshi、Tanaka Yuka、Ohdan Hideki
    • 雑誌名

      Transplantation Proceedings

      巻: 55 号: 4 ページ: 906-912

    • DOI

      10.1016/j.transproceed.2023.03.066

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effect of abdominal aortic calcification on the prognosis and recurrence of colorectal cancer stages II/III: A retrospective cohort study2023

    • 著者名/発表者名
      Imaoka Kouki、Shimomura Manabu、Shimizu Wataru、Akabane Shintaro、Ohira Masahiro、Imaoka Yuki、Yoshinaka Hisaaki、Ono Kosuke、Mochizuki Tetsuya、Matsubara Keiso、Bekki Tomoaki、Hattori Minoru、Ohdan Hideki
    • 雑誌名

      International Journal of Colorectal Disease

      巻: 38 号: 1 ページ: 21-21

    • DOI

      10.1007/s00384-023-04321-z

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impact of a new liver immune status index among patients with hepatocellular carcinoma after initial hepatectomy2023

    • 著者名/発表者名
      Imaoka Yuki、Ohira Masahiro、Chogahara Ichiya、Bekki Tomoaki、Imaoka Kouki、Sato Koki、Doskali Marlen、Nakano Ryosuke、Yano Takuya、Hirata Fumihiro、Kuroda Shintaro、Tahara Hiroyuki、Ide Kentaro、Ishiyama Kohei、Kobayashi Tsuyoshi、Tanaka Yuka、Ohdan Hideki
    • 雑誌名

      Annals of Gastroenterological Surgery

      巻: 7 号: 6 ページ: 987-996

    • DOI

      10.1002/ags3.12702

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Surgery-related disseminated intravascular coagulation predicts postoperative complications2023

    • 著者名/発表者名
      Imaoka Yuki、Ohira Masahiro、Imaoka Kouki、Bekki Tomoaki、Nakano Ryosuke、Kuroda Shintaro、Tahara Hiroyuki、Ide Kentaro、Kobayashi Tsuyoshi、Tanaka Yuka、Ohdan Hideki
    • 雑誌名

      BMC Surgery

      巻: 23 号: 1 ページ: 86-86

    • DOI

      10.1186/s12893-023-01986-9

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Impact of Geriatric Nutritional Risk Index After Initial Hepatectomy for Hepatocellular Carcinoma: a Retrospective Cohort Study with the Hiroshima Surgical Study Group of Clinical Oncology (HiSCO)2023

    • 著者名/発表者名
      Imaoka Yuki、Ohira Masahiro、Kobayashi Tsuyoshi、Honmyo Naruhiko、Hamaoka Michinori、Onoe Takashi、Abe Tomoyuki、Oishi Koichi、Inoue Masashi、Ohdan Hideki、Hiroshima Surgical study group of Clinical Oncology (HiSCO)
    • 雑誌名

      Journal of Gastrointestinal Surgery

      巻: NA 号: 6 ページ: 1152-1158

    • DOI

      10.1007/s11605-023-05624-w

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prognosis of repeat hepatectomy for liver transplantable hepatocellular carcinoma recurrence after hepatectomy: a Retrospective Cohort Study with the Hiroshima Surgical Study Group of Clinical Oncology (HiSCO)2023

    • 著者名/発表者名
      Ohira Masahiro、Kobayashi Tsuyoshi、Hamaoka Michinori、Abe Tomoyuki、Onoe Takashi、Inoue Masashi、Honmyo Naruhiko、Oishi Koichi、Ohdan Hideki、Hiroshima Surgical study group of Clinical Oncology (HiSCO)
    • 雑誌名

      Langenbeck's Archives of Surgery

      巻: 408 号: 1 ページ: 314-314

    • DOI

      10.1007/s00423-023-03057-2

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The aryl hydrocarbon receptor maintains antitumor activity of liver resident natural killer cells after partial hepatectomy in C57BL/6J mice2023

    • 著者名/発表者名
      Sato Koki、Ohira Masahiro、Imaoka Yuki、Imaoka Kouki、Bekki Tomoaki、Doskali Marlen、Nakano Ryosuke、Yano Takuya、Tanaka Yuka、Ohdan Hideki
    • 雑誌名

      Cancer Medicine

      巻: 12 号: 19 ページ: 19821-19837

    • DOI

      10.1002/cam4.6554

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Phase I Study of Adjuvant Immunotherapy Using Donor Liver Natural Killer Cells for Liver Transplant Recipients with Hepatocellular Carcinoma2023

    • 著者名/発表者名
      Masahiro Ohira
    • 学会等名
      American Transplant Congress 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Donor age are correlates with liver resident natural killer cell activity in adoptive immunotherapy using donor liver natural killer cells in liver transplantation2023

    • 著者名/発表者名
      Masahiro Ohira
    • 学会等名
      Congress of Asia Society of Transplantation 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Nationwide survey of analysis of poor prognostic factors for living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma.2023

    • 著者名/発表者名
      大平真裕
    • 学会等名
      第59回日本移植学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Risk factor analysis of living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma (based on a national survey).2023

    • 著者名/発表者名
      大平真裕
    • 学会等名
      第35回日本肝胆膵外科学会2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Nationwide survey of living donor liver transplantation outcomes for hepatocellular carcinoma2023

    • 著者名/発表者名
      大平真裕
    • 学会等名
      JDDW2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Liver-Resident Natural Killer Cells as Adjuvant Treatment for Hepatocellular Carcinoma Post-Liver Transplantation2023

    • 著者名/発表者名
      Masahiro Ohira
    • 学会等名
      APASL 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Osteoprotegerin Reduces Antitumor Activity of Liver Natural Killer Cells and Increases the Risk of Hepatocellular Carcinoma Recurrence2023

    • 著者名/発表者名
      Koki Imaoka, Masahiro Ohira
    • 学会等名
      American Transplant Congress 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] オステオプロテゲリンが肝内在性ナチュラルキラー細胞の抗腫瘍活性を低下させ、肝細胞癌術後再発を促進する。2023

    • 著者名/発表者名
      今岡 洸輝、大平 真裕
    • 学会等名
      第123回日本外科学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Metforminが肝臓内ナチュラルキラー細胞活性を増強する2023

    • 著者名/発表者名
      別木 智昭、大平 真裕
    • 学会等名
      第78回日本消化器外科学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] マウス同所性肝移植モデルを用いた、肝移植後肝臓内NK細胞動態の解明2023

    • 著者名/発表者名
      中野 亮介、大平 真裕
    • 学会等名
      第85回日本臨床外科学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

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公開日: 2023-04-18   更新日: 2024-12-25  

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