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マイクロバイオームとゲノム解析から膵癌のリスク低減を実現できるか?

研究課題

研究課題/領域番号 23K27675
補助金の研究課題番号 23H02984 (2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2023)
応募区分一般
審査区分 小区分55020:消化器外科学関連
研究機関鹿児島大学

研究代表者

大塚 隆生  鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (20372766)

研究分担者 谷本 昭英  鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (10217151)
杉浦 剛  東北大学, 歯学研究科, 教授 (40322292)
下之薗 将貴  鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (40814322)
井手野 昇  九州大学, 大学病院, 助教 (90883421)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2027-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円)
2026年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2025年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2024年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
キーワード膵癌 / ゲノム / マイクロバーオーム / リスク低減 / 遺伝子変異
研究開始時の研究の概要

依然予後不良である膵癌の予後改善のための対策である発症予防策、早期診断法開発、進行癌に対する治療法改善の中で、特に研究開発が遅れている膵癌予防法開発を目指し、膵癌高リスク群として最近注目されている膵IPMNに焦点を当てた本研究では、十二指腸内のマイクロバイオームが十二指腸乳頭を介して膵内に逆行性感染し膵全体に慢性炎症を惹起し、膵全体の遺伝子変異を起点としたクローン拡大の機序によりIPMN併存膵癌を発症させる仮説を立てた。膵癌発症スイッチをONにする特定のマイクロバイオームと変異遺伝子を解明し、膵癌発症リスク低減治療の開発につなげる。

研究実績の概要

IPMNと併存膵癌の網羅的遺伝子変異解析の結果からKLF4遺伝子変異に着目し、その変異様式と臨床病理学的特徴を比較した。37例のIPMNのうちKLF4変異を6例に認めた。KLF4変異は年齢、性別、局在、組織亜型、再発率、予後に影響を及ぼさなかったが、KLF4変異IPMNは全例が非浸潤性腫瘍であり、KLF4変異IPMNに高率に併存膵癌が合併していた(83%)。したがってKLF4変異が併存膵癌を合併するIPMNの新規マーカーとなる可能性が示唆された。
一方、IPMNの遺伝子変異数は通常型膵癌と同様に少なく、遺伝子変異解析のみでは効率的な併存膵癌早期診断には繋がらないため、Johns Hopkins大学との共同研究でプロテオミクス解析を行った。その結果、多くのタンパクの異常発現を同定したが、その中で特定の細菌感染に関連するタンパクの異常高発現が明らかとなった。先行研究のマイクロバイオーム解析で腸型の悪性IPMNにfusobacteria感染が多いことを報告したが、高齢者や非浸潤性IPMNで今回のプロテオミクス解析で同定した特定の細菌感染が多いことも見出しており(Surgery 2023; 173, 503-510)、この細菌感染関連タンパクも新たなマーカーとなる可能性がある。
また多施設大規模研究で2,000例以上のIPMNの経過観察を行い、併存膵癌の5年累積発症率が2.11%、一般人口での膵癌発症の5.73倍のリスクがあることを報告した。これは世界でも初めて真のIPMN併存膵癌の頻度を示したものである。また研究代表者がIPMN国際診療ガイドラインをチーフとしてまとめた(Pancreatology 2024; 24: 255-270)。さらに膵癌リスク低減につながる安全なロボット支援低侵襲手術の実臨床での安全な導入も行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

IPMN併存膵癌のゲノム解析は終了し、現在論文投稿中である。また細菌叢解析も既に外注に依頼している。また海外との共同研究であるプロテオミクス解析も終了しており、論文作成中である。

今後の研究の推進方策

Johns Hopkins大学の共同研究によるプロテオミクス解析でIPMNにおいて特定の細菌感染に関連するタンパクの異常高発現があることが分かっており、実際に当科で行った細菌叢解析と比較し、さらに免疫染色でvalidationを行い、新たなマーカーとなりうるかを検証する。

報告書

(1件)
  • 2023 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] International evidence-based Kyoto guidelines for the management of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas2024

    • 著者名/発表者名
      Ohtsuka Takao、Fernandez-del Castillo Carlos、Furukawa Toru、Hijioka Susumu、Jang Jin-Young、Lennon Anne Marie、Miyasaka Yoshihiro、Ohno Eizaburo、Salvia Roberto、Wolfgang Christopher L.、Wood Laura D.
    • 雑誌名

      Pancreatology

      巻: 24 号: 2 ページ: 255-270

    • DOI

      10.1016/j.pan.2023.12.009

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Learning curves in laparoscopic distal pancreatectomy: a different experience for each generation2023

    • 著者名/発表者名
      van Ramshorst Tess M.E.、Edwin Bj?rn、Han Ho-Seong、Nakamura Masafumi、Yoon Yoo-Seok、Ohtsuka Takao、Tholfsen Tore、Besselink Marc G.、Abu Hilal Mohammad
    • 雑誌名

      International Journal of Surgery

      巻: 109 号: 6 ページ: 1648-1655

    • DOI

      10.1097/js9.0000000000000408

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Next-Generation Sequencing Analysis of Pancreatic Cancer Using Residual Liquid Cytology Specimens from Endoscopic Ultrasound?Guided Fine-Needle Biopsy: A Prospective Comparative Study with Tissue Specimens2023

    • 著者名/発表者名
      Iwaya Hiromichi、Tanimoto Akihide、Toyodome Koshiro、Kojima Issei、Hinokuchi Makoto、Tanoue Shiroh、Hashimoto Shinichi、Kawahira Machiko、Arima Shiho、Kanmura Shuji、Akahane Toshiaki、Higashi Michiyo、Suzuki Shinsuke、Ueno Shinichi、Ohtsuka Takao、Ido Akio
    • 雑誌名

      Diagnostics

      巻: 13 号: 6 ページ: 1078-1078

    • DOI

      10.3390/diagnostics13061078

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Strategies for minimizing vessel injury and bleeding in laparoscopic pancreatoduodenectomy2024

    • 著者名/発表者名
      Ohtsuka T
    • 学会等名
      ISLS STS 2024 Seoul
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 「JSES教育セミナー/腹腔鏡手術のトラブルシューティング」~低侵襲膵手術のトラブルシューティング2023

    • 著者名/発表者名
      大塚隆生
    • 学会等名
      第36回日本内視鏡外科学会総会、横浜
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] 消化器外科手術の流儀 トップナイフのロジック&テクニック2023

    • 著者名/発表者名
      手術手技研究会、山崎慎太郎、大塚隆生
    • 総ページ数
      291
    • 出版者
      金芳堂
    • ISBN
      9784765319683
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

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公開日: 2023-04-18   更新日: 2024-12-25  

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