研究課題
基盤研究(B)
脳・迷走神経が、アセチルコリン(Ach)作用を介して、膵内分泌を制御する。しかし、迷走神経性膵内分泌制御の糖代謝恒常性および肥満／２型糖尿病における役割は明らかではない。代表者は、新規に作出した迷走神経操作マウスの解析から、肥満／2型糖尿病では迷走神経Ach性膵内分泌促進が障害されることを見出した。そこで、本研究では、１）迷走神経性脳・膵連関の仕組みと役割、２）肥満／２型糖尿病におけるAch性脳・膵連関障害のメカニズムを明らかにする。解析には、迷走神経操作マウスを用いる。本研究の成果は、肥満／２型糖尿病における膵内分泌障害・耐糖能異常の病態理解とその新規治療標的である。
脳・迷走神経が、アセチルコリン(Ach)作用を介して、膵内分泌を制御する。しかし、迷走神経性膵内分泌制御の糖代謝恒常性および肥満／２型糖尿病における役割は明らかではない。代表者は、新規に作出した迷走神経操作マウスの解析から、肥満／2型糖尿病では迷走神経Ach性膵内分泌促進が障害されることを見出した。迷走神経操作マウスは、延髄迷走神経核にDREADDsを発現させたマウスであり、M3マウスはhM3Dqを、M4マウスはhM4Diを発現する。前者は、人工リガンドCNOの投与により迷走神経が活性化し、後者は不活性化する。本研究では、迷走神経性脳・膵連関のメカニズムと肥満／２型糖尿病におけるその役割を解明する。特に、１）迷走神経を介した脳・膵連関の仕組みと役割、２）肥満／２型糖尿病におけるAch性脳・膵連関障害のメカニズム、３）肥満／２型糖尿病における非Ach性脳・膵連関の役割を解明する。これまでは、１）迷走神経性脳・膵連関の仕組みと役割、３）肥満／２型糖尿病における非Ach性脳・膵連関障害のメカニズムの解明を進めてきた。解析には、迷走神経操作マウスのM3マウスとM4マウスの両者を用いた。迷走神経操作マウスに対し、Ach作用および非Ach作用のそれぞれに対し、機能阻害を行い、それぞれの膵内分泌への作用を検討した。本研究の成果は、肥満／２型糖尿病における膵内分泌障害・耐糖能異常の病態理解とその新規治療標的の解明であり、本年度の実績は、その成果を期待させるものである。
2: おおむね順調に進展している
本年度は、非肥満マウスを用いて、1)迷走神経性膵内分泌制御の重要性と3)非Ach性膵内分泌制御の役割の解明を進めた。1)迷走神経性膵内分泌制御の重要性を解明するために、非肥満の迷走神経操作マウスを用いた。迷走神経活動変化を惹起するCNO投与を行った後の血糖値・膵内分泌の変化を解明した。M3マウスではインスリン分泌の増強が、M4マウスでは減弱が生じた。3)非Ach性膵内分泌制御の役割を解明するために、迷走神経特異的に非Ach神経伝達物質を欠失させたM3マウスを用いる。迷走神経非Ach作用を担う神経伝達物質として、NOが知られる。本年度には、Crispr/CAS9により、M3マウスのNO合成酵素(nNOS)をコードするNos1遺伝子にloxP配列を挿入することで、迷走神経特異的nNOS欠損マウスの作出を進めた。作出したマウスにおいて、Nos1遺伝子座でloxP依存性に組換えが起こり、nNOS消失に繋がることを見出した。
今後も、迷走神経性脳・膵連関のメカニズムと肥満／２型糖尿病におけるその役割の解明に取り組む。特に、１）迷走神経を介した脳・膵連関の仕組みと役割、２）肥満／２型糖尿病におけるAch性脳・膵連関障害のメカニズム、３）肥満／２型糖尿病における非Ach性脳・膵連関の役割の解明を進める。次年度には、１）迷走神経を介した脳・膵連関の仕組みと役割の解明では、肥満状態での、CNO依存性迷走神経活動変化による血糖値・膵内分泌の変化を解明する。また、２）Ach性膵内分泌制御のメカニズムを解明するために、非肥満および肥満状態において、ニコチンまたはムスカリン作用の阻害および活性化を行う。さらに、食事負荷・ブドウ糖負荷・アルギニン負荷の条件下で、迷走神経の耐糖能・膵内分泌の計測を行う。３）非Ach性膵内分泌制御の役割を解明するために、迷走神経操作マウスにおいて、非Ach神経伝達物質の作用阻害を行う。また、迷走神経非Ach作用を担う神経伝達物質の遺伝子改変マウスの作出を引き続き行う。非Ach神経伝達物質作用阻害またはnNOS欠損マウスにおいて、CNO依存性迷走神経活動変化による血糖値・膵内分泌の変化、更には、食事負荷・ブドウ糖負荷・アルギニン負荷の条件下で、迷走神経の耐糖能・膵内分泌に対する役割を解明する。
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すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件)
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https://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/about.html
