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人工高分子PEGに対する生体防御反応の解明と統合的理解

研究課題

研究課題/領域番号 23K28428
補助金の研究課題番号 23H03739 (2023)
研究種目

基盤研究(B)

配分区分基金 (2024)
補助金 (2023)
応募区分一般
審査区分 小区分90120:生体材料学関連
研究機関徳島大学

研究代表者

石田 竜弘  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 教授 (50325271)

研究分担者 安藤 英紀  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 准教授 (00735524)
清水 太郎  大阪大学, 微生物病研究所, 特任講師(常勤) (30749388)
研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2027-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円)
2026年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2025年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2023年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
キーワードPEG修飾製剤 / 抗PEG抗体 / infusion reaction / CARPA
研究開始時の研究の概要

ポリエチレングリコール(PEG)に対する抗体がヒトにおいても報告されており、特例承認されたCOVID-19 mRNAワクチンはPEG修飾製剤であるため、その安全性にも関わる可能性が高い。研究代表者らはPEG修飾製剤投与によってPEGに対する抗体が誘導されることを世界で初めて示した。しかし、PEGに対する免疫反応がどのように誘起され、誘導された抗PEG抗体がどのように機能しているか、背景となるメカニズムに関して明らかではない。本研究では、世界的に注目が高まっている抗PEG免疫のメカニズムを明らかにすることを目指す。

研究実績の概要

本研究では、「人工高分子のPEGを免疫系がどのように認識して抗PEG抗体を分泌するのか」、「誘導された抗PEG抗体がどのようにPEG修飾製剤を認識し免疫系を活性化するのか」を明らかにし、世界的に注目が高まっている抗PEG免疫におけるmissing piecesを補完し、全体像を明らかにすることを目的としている。研究代表者らは既に、PEG修飾リポソームがT細胞非依存的抗原として脾臓辺縁帯B細胞(MZ-B細胞)を直接活性化して抗PEG抗体を分泌することを示している。そこで、マウスからMZ-B細胞(CD21high, CD23-)をFACSで選択的に回収し、種々のPEG修飾製剤と共培養し、培養上清中の抗PEG抗体を測定し、顕著な分泌を認めた。さらに、腹腔内B1細胞(B220+, CD23-)に着目し、抗PEG抗体誘導への寄与についても検討を行い、一定の寄与があることを確認することができた。一方で、抗PEG抗体分泌B細胞は常にその表面にPEGを認識する抗体を提示している事が想定されている。そこで、様々な組織・臓器から回収したB細胞から蛍光修飾製剤と相互作用するものをFACSで分離し、その性質をフローサイトメトリーで直接的に分析することを試みたが、組織中から十分な数の単球を回収できないこと、また用いた蛍光プローブの蛍光強度不足によって再現性のある結果が得られていない。現在、組織や臓器からの回収効率の改善や蛍光強度の強いプローブを用いるなどして改善を進めている。また、研究代表者らは既に抗PEGモノクローナル抗体(IgG, IgM)を確立しており、生体分子間相互作用解析システムを利用し、抗体と各種PEG修飾製剤の相互作用について定量的に評価した。PEG修飾製剤のPEG修飾率や分子量、PEG製剤自体の大きさなどによって抗PEG抗体との親和性が変化することを確認した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究は、「人工高分子のPEGを免疫系がどのように認識して抗PEG抗体を分泌するのか」、「誘導された抗PEG抗体がどのようにPEG修飾製剤を認識し免疫系を活性化するのか」を明らかにし、世界的に注目が高まっている抗PEG免疫におけるmissing piecesを補完し、全体像を明らかにすることを目的としており、当初計画通り概ね進捗していることから、「おおむね順調に進展している」と判断した。

今後の研究の推進方策

研究は当初計画通りおおむね順調に進捗していることから、次年度以降においても当初の計画通りに研究を進め「人工高分子のPEGを免疫系がどのように認識して抗PEG抗体を分泌するのか」、「誘導された抗PEG抗体がどのようにPEG修飾製剤を認識し免疫系を活性化するのか」という2つの大きな命題を明らかにする。

報告書

(1件)
  • 2023 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2023 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 4件)

  • [国際共同研究] Minia University(エジプト)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [雑誌論文] Anti-PEG IgM production induced by PEGylated liposomes as a function of administration route2023

    • 著者名/発表者名
      Takata Haruka、Shimizu Taro、Yamade Rina、Elsadek Nehal E.、Emam Sherif E.、Ando Hidenori、Ishima Yu、Ishida Tatsuhiro
    • 雑誌名

      Journal of Controlled Release

      巻: 360 ページ: 285-292

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2023.06.027

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Investigation of anti-PEG antibody response to PEG-containing cosmetic products in mice2023

    • 著者名/発表者名
      Ibrahim Mohamed、Shimizu Taro、Ando Hidenori、Ishima Yu、Elgarhy Omar Helmy、Sarhan Hatem A.、Hussein Amal K.、Ishida Tatsuhiro
    • 雑誌名

      Journal of Controlled Release

      巻: 354 ページ: 260-267

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2023.01.012

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] Immunological responses against PEGylated materials: the induction of anti-PEG antibodies2023

    • 著者名/発表者名
      Ishida, T.
    • 学会等名
      1st BI Nanocarrier Symposium 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Impact of pre-existing anti-PEG IgM on the mRNA/LNP i.m. vaccination.2023

    • 著者名/発表者名
      Takata, H., Abe, S., Shimizu, T., Ando, H., Ishida, T.
    • 学会等名
      16th International Symposium on Nanomedicine
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Role of B cells in antitumor immune responses induced by antigen-loaded hydroxyl PEG-modified liposomes.2023

    • 著者名/発表者名
      Shimizu, T., Kawaguchi, Y., Ishida, T.
    • 学会等名
      16th International Symposium on Nanomedicine
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ナノキャリア表面のPEGに対する免疫反応:抗PEG抗体の誘導2023

    • 著者名/発表者名
      石田竜弘
    • 学会等名
      ナノ学会第21回大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 化粧水の塗布による抗PEG IgMの誘導が抗がん剤封入PEG修飾リポソームの抗腫瘍効果に与える影響2023

    • 著者名/発表者名
      石田竜弘、Sherif Armia、清水太郎、安藤英紀、異島優
    • 学会等名
      第39回日本DDS学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

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公開日: 2023-04-18   更新日: 2024-12-25  

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