| 研究課題/領域番号 |
23KJ0302
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
貝塚 祐太 千葉大学, 医学薬学府, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-25 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
2024年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2023年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
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| キーワード | アスタチン-211 / 標的α線治療 / 腫瘍低酸素領域 / ガレクチン / チオガレクチド / ネオペンチル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
急速に成長する腫瘍組織では酸素供給が不足し、低酸素環境が発生する。本環境は、血管新生の亢進や転移能の上昇をもたらし、腫瘍の悪性度と密接に関係している。α線は局所的に大きなエネルギーを与えることが可能であるため、直接修復困難なDNAの二重鎖切断を引き起こすことができ、低酸素腫瘍に対しても高い治療効果を期待できる。そこで、本邦で製造可能なα線放出核種のアスタチン-211 (211At)を用いた低酸素標的がん治療薬剤の開発を計画した。本研究では低酸素腫瘍で高発現しているガレクチン-1,3に高い親和性を有するチオジガラクトシド（TDG）誘導体を用いた211At標識薬剤を開発する。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、低酸素環境下の腫瘍を標的とした標的α線治療薬剤を開発するため、腫瘍低酸素環境で高発現しているガレクチン-1,3に親和性を有するチオジガレクトシド（TDG）の部分構造をもつ、アスタチン-211（211At）標識TDG誘導体の開発を目的としている。
アジド基を有するTDG誘導体を作製し、これと211Atまたは放射性ヨウ素-125（125I）を標識したネオペンチル型アルキン試薬とを結合することにより、211At/125I標識TDG誘導体を得た。211At/125I標識TDG誘導体は、in vitroにおいて、ガレクチン-1/-3に対して同等の親和性を示した。続いて4T1腫瘍担持マウスを作製し、既報の手順に従ってソラフェニブ誘導低酸素群と、対照としてPBSを投与した対照群を用意した。そして125I標識TDG誘導体を低酸素群または対照群に投与し、薬剤の生体内腫瘍への集積量を比較した。その結果、投与１時間において低酸素群では対照群に比べて高い腫瘍集積（低酸素群：1.37±0.05%ID/g、対照群：0.76±0.21%ID/g）と、高い腫瘍血液比（低酸素群：1.73±0.21、対照群：1.12±0.25）を示した。さらに、低酸素群に125I標識TDG誘導体と共に過剰量の非放射性TDGを投与すると、腫瘍集積量および腫瘍血液比は減少し（1.06±0.15%ID/g、1.31±0.13）、125I標識TDG誘導体が低酸素腫瘍選択的に集積することを示した。しかし、125I標識TDG誘導体は肝胆道系の排泄経路を示した。肝胆道系の排泄は、体内への滞留時間が長く、α線による被曝量が増えるため望ましくない。そのため、211At標識TDG誘導体の腫瘍集積は評価しなかった。今後、放射性ハロゲン標識TDG誘導体の腎排泄性を向上する薬剤設計の修正が必要である。
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