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オミクス解析による癌微小環境における多細胞連関の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23KJ0581
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分基金
応募区分国内
審査区分 小区分50010:腫瘍生物学関連
研究機関東京大学

研究代表者

中原 龍一  東京大学, 工学系研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2023-04-25 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
2024年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2023年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
キーワード腫瘍微小環境 / 代謝 / 細胞間連関 / 低酸素
研究開始時の研究の概要

Tumor microenvironment (TME) is essential for tumor progression. Understanding the environmental factors and cellular interactions inside TME is crutial for developing effective cancer therapy. Using integrated multi-omic analysis, we aim to elucidate how environmental factors activate cancer-associated fibroblasts (CAFs), as well as how metabolic crosstalks between cells shape pro-tumorigenic immunity in TME. Finally, based on the above results we are going to explore novel targeted therapeutic strategy to cure hard-to-treat fibrotic cancers.

研究実績の概要

がん関連繊維芽細胞による腫瘍内の代謝変動の解析を継続中である。癌細胞とがん関連繊維芽細胞の共移植により腫瘍形成速度の有意な増加を確認できた他、腫瘍促進性の免疫細胞の浸潤も促進された。また、腫瘍由来のトランスクリプトーム解析をもとに、腫瘍関連マクロファージや細胞障害性T細胞の抑制に関する免疫応答が亢進している事を明らかにした。さらに、腫瘍内の代謝物をメタボローム網羅解析した結果、プリンヌクレオチド代謝経路の関連代謝物とイタコン酸が癌細胞とがん関連繊維芽細胞の共移植によって上昇する事を発見した。近年、プリンヌクレオチド代謝物とイタコン酸は抗腫瘍免疫応答を抑制する働きが報告され、がん関連繊維芽細胞がもたらす腫瘍微小環境への変化はそれらの代謝物が寄与している可能性を見出した。イタコン酸代謝経路の阻害によって、腫瘍促進性の免疫反応を抑制すると共に腫瘍形成の速度が顕著に低下した。以上の結果から、がん関連繊維芽細胞は代謝物を介して腫瘍微小環境を制御することを発見し、現在論文投稿中である。また、腫瘍微小環境における低酸素環境が単球系免疫細胞の脂質代謝をオルガネラレベルで制御し、腫瘍促進性免疫反応を活性化する事を見出した。この研究成果を2023年の10月にThe EMBO Journalで発表した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画書の通り順調に進展している。本年度までに申請者は癌細胞とがん関連繊維芽細胞の共移植実験系を確立し、網羅的遺伝子発現や代謝物解析によりがん関連繊維芽細胞の腫瘍促進メカニズムの同定を成功させた。また、その代謝経路を阻害する事で腫瘍の形成を抑制でき、新たながん治療のターゲットの可能性を見出した。論文の作成及び投稿も順調に進展しており、本年度に公表予定である。

今後の研究の推進方策

本年度の研究で行われたトランスクリプトーム解析により、子宮頸がんと膵癌でがん関連繊維芽細胞の腫瘍促進性メカニズムが異なるが示唆された。今後、異なる癌腫でがん関連繊維芽細胞の機能と活性化のメカニズムについて探索する。また、腫瘍内の代謝物をメタボローム網羅解析した結果、プリンヌクレオチド代謝経路の関連代謝物とイタコン酸が癌細胞とがん関連繊維芽細胞の共移植によって上昇する事を発見した。今後、イタコン酸の性質及び腫瘍促進性免疫細胞におけるイタコン酸の役割を解明していきたい。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 2件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Hypoxia activates SREBP2 through Golgi disassembly in bone marrow-derived monocytes for enhanced tumor growth2023

    • 著者名/発表者名
      Nakahara R, Aki S, Sugaya M, Hirose H, Kato M, Maeda K, Sakamoto DM, Kojima Y, Nishida M, Ando R, Muramatsu M, Pan M, Tsuchida R, Matsumura Y, Yanai H, Takano H, Yao R, Sando S, Shibuya M, Sakai J, Kodama T, Kidoya H, Shimamura T, Osawa T.
    • 雑誌名

      The EMBO Journal

      巻: 42 号: 22 ページ: 15252-15252

    • DOI

      10.15252/embj.2023114032

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Acidic Extracellular pH Drives Accumulation of N1-Acetylspermidine and Recruitment of Pro-Tumor Neutrophils2023

    • 著者名/発表者名
      Kato M, Maeda K, Nakahara R, Hirose H, Kondo A, Aki S, Sugaya M, Hibino S, Nishida M, Hasegawa M, Morita H, Ando R, Tsuchida R, Yoshida M, Kodama T, Yanai H, Shimamura T and Osawa T
    • 雑誌名

      PNAS Nexus

      巻: 10 号: 10 ページ: 1093-1093

    • DOI

      10.1093/pnasnexus/pgad306

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Cancer metabolism within tumor microenvironments2023

    • 著者名/発表者名
      Aki Sho、Nakahara Ryuichi、Maeda Keisuke、Osawa Tsuyoshi
    • 雑誌名

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects

      巻: 1867 号: 5 ページ: 130330-130330

    • DOI

      10.1016/j.bbagen.2023.130330

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Metabolic adaptations of cancer in extreme tumor microenvironments2023

    • 著者名/発表者名
      Ryuichi Nakahara、Keisuke Maeda、Sho Aki、Tsuyoshi Osawa
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 114 号: 4 ページ: 1200-1207

    • DOI

      10.1111/cas.15722

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Cancer-associated fibroblasts-derived metabolites in tumor microenvironment promotes tumor growth in pancreatic and cervical cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Ryuichi Nakahara
    • 学会等名
      第9回がんと代謝研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Cancer-associated fibroblasts-derived metabolites in tumor microenvironment promotes tumor growth in pancreatic and cervical cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Ryuichi Nakahara
    • 学会等名
      12th JCA-AACR Joint Conference
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Cancer-associated fibroblasts-derived metabolites in tumor microenvironment promotes tumor growth in pancreatic and cervical cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Ryuichi Nakahara
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Cancer-associated fibroblasts-derived metabolites in tumor microenvironment promotes tumor growth in pancreatic and cervical cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Ryuichi Nakahara
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-04-26   更新日: 2024-12-25  

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