| 研究課題/領域番号 |
23KJ0838
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分49070:免疫学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
小室 茉莉子 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2023-04-25 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2025年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2024年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2023年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
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| キーワード | 腫瘍微小環境 / 血管新生 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
腫瘍組織の生体内環境への適応には、細胞外マトリックスによるアクチンの再編成促進が重要な働きを担い、アクチンは腫瘍に対する治療標的として長らく注目されてきた。しかし、複数のアイソフォームの相同性が高く、区別できない事は、アクチンを対象とした創薬上の課題となり、現在まで実用化に至っていない。一方、アクチンに関連する多様な生理現象には、アクチン関連タンパク質の働きが密接に関与している事が報告されており、アクチン関連タンパク質が腫瘍の転移・浸潤や血管新生に関与する可能性も示唆されている。本研究では、研究代表者自身が同定した新規アクチン関連タンパク質に着目し、腫瘍微小環境における機能について検討を行う。
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| 研究実績の概要 |
代表者はこれまでに腫瘍の形成・増殖に関与する新規遺伝子Tsargを発見し、Tsargを欠損したマウス(Tsarg-/-)では腫瘍増殖の有意な抑制及び生存期間の延長が生じることを確認している。今年度は初めに、骨髄移植を行い血球系でのみTsarg を欠損させた骨髄キメラマウス（Tsarg-/-→WT）を作製し、メラノーマ(B16F1）細胞を皮下移植することで担がんモデルの検討を行った。結果、骨髄移植マウスにおいてもコントロールマウス（WT→WT）と比較して腫瘍増殖が有意に抑制された。また、腫瘍径を揃えて組織学的な比較検討を行ったところ、Tsarg-/-→WT マウスでは腫瘍内の血管が減少していた。さらに、マウス血管と腫瘍培養上清を用いて大動脈リングアッセイを行った結果、Tsarg-/-マウスでは血管新生が有意に抑制されることが明らかになった。これらの結果から、Tsargは免疫系の制御により腫瘍血管の新生に関与し、腫瘍の病勢進行に関わっていると考えられる。そこで、腫瘍血管新生におけるTsarg の関与についてさらに検討を行なった。WT→WT および Tsarg-/-→WT マウスに B16F1 を皮下移植し、腫瘍部位で変化する免疫細胞と血管内皮の形質変化を、フローサイトメトリーで経時的に比較検討した。当解析ではWT→WT と Tsarg-/-→WT の両群間で各細胞の割合には大きな差がないことが示された。そのため、細胞の機能に対する評価を行なった。各群それぞれの腫瘍径が500mm3に到達した時点でマイクロアレイを実施し、免疫細胞と血管内皮細胞について遺伝子発現を解析した。その結果、Tsarg-/-→WT マウスの腫瘍血管において、血管新生を促進する因子を負に制御する遺伝子が増加していることが分かり、Tsargの機能の一端が明らかになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、Tsargが制御する腫瘍微小環境構成因子の探索を行った。研究結果から、Tsargは免疫系を介して腫瘍血管新生の制御に機能することが示唆された。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は各骨髄移植マウスの腫瘍サンプルを用いて、10xシングルセル解析システムにより一細胞レベルでのトランスクリプトーム解析を実施し、Tsargを介して血管新生に寄与する免疫細胞種を同定していく。
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