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ヒト肺組織上における細菌間相互作用がもたらす肺病変発生機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23KJ1955
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分基金
応募区分国内
審査区分 小区分47060:医療薬学関連
研究機関名城大学

研究代表者

田中 愛海  名城大学, 薬学(系), 特別研究員(PD)

研究期間 (年度) 2023-04-25 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
キーワード3次元肺組織モデル / インフルエンザ菌 / 肺炎球菌
研究開始時の研究の概要

インフルエンザ菌や肺炎球菌はヒトの常在菌であるにもかかわらず、時として病原性を発揮する。本研究は、ヒト組織上での病原性発揮機構を明らかにすることを目的とする。まず、3次元肺組織モデルを用いて、常在性状態と病原性発揮状態を再現する。そして、常在状態と病態発揮状態の違いを組織化学的手法を用い解析する。次いで、このモデルを用いて、各種欠損株や共感染モデルを作成し、各種因子や菌間相互作用と病原性発揮機構の関連を評価する。以上の結果をもとに、インフルエンザ菌や肺炎球菌のヒト肺組織における病変発生機構を明らかにする。

研究実績の概要

本研究では、ヒト肺細胞を用いて作出した3次元肺組織モデルを用いて、肺炎球菌による肺病変発生機構を解明することを目的としている。3次元肺組織モデルに肺炎球菌とインフルエンザ菌を共感染させたところ、肺炎球菌によって引き起こされる肺上皮の障害が抑えられることを見出した。そこで、両菌間の表層タンパクの相互作用に着目し、申請者らの保有する遺伝子改変技術を用いてインフルエンザ菌の代表的な表層タンパクの欠損株ライブラリーを作成した。これらの欠損株と肺炎球菌を3次元肺組織モデルに共感染させ、組織の損傷を評価した。その結果、いずれの場合も、肺上皮組織の損傷は認められなかった。すなわち、インフルエンザ菌による組織障害の抑制が起きており、欠損させた各表層タンパク単体では、組織障害を完全に抑制する能力がないことが示唆された。次に、インフルエンザ菌による肺炎球菌の肺組織障害抑制条件の検討を行った。その結果、肺炎球菌の肺組織障害を抑制するためには、インフルエンザ菌が肺炎球菌に対して等量以上の割合で存在すること、かつ常に共存することが重要な条件であることが明らかになった。加えて、インフルエンザ菌と同様に鼻咽頭に常在する様々な菌を用いた実験により、この現象はインフルエンザ菌で特異的に起こることが示された。これらの結果より、インフルエンザ菌の存在が鼻咽頭における常在性の維持に重要であり、常在状態の破綻により肺病変が発生することが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究では、3次元肺組織モデルを用いて、肺炎球菌による肺病変発生機構を解明することを目的としている。本年度の解析により、インフルエンザ菌が肺炎球菌に対して等量以上の割合で常に存在することが、肺組織を健常に保つために重要な条件であることを見出した。加えて、この現象はインフルエンザ菌で特異的に起こることが明らかになった。次年度は、これらの条件を基に、RNA-seq解析、ゲノム解析を行うことで、肺炎球菌による肺組織障害の具体的な因子を解明することが可能になると考えられる。

今後の研究の推進方策

インフルエンザ菌と肺炎球菌の共存状態すなわち常在性の維持が、鼻咽頭や肺などの呼吸器を健常に保つために重要であることを見出した。次年度はRNA-seq解析、比較ゲノム解析、炎症性サイトカインの測定等を行い、常在状態と病原性発揮状態を比較することで、肺炎球菌による肺組織障害の具体的な因子を明らかにする。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 2件)

  • [国際共同研究] Karolinska Institutet(スウェーデン)

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] The Association between Transformation Ability and Antimicrobial Resistant Potential in <i>Haemophilus influenzae</i>2024

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Emi、Wajima Takeaki、Ota Ruri、Uchiya Kei-ichi
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 47 号: 1 ページ: 154-158

    • DOI

      10.1248/bpb.b23-00583

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2024-01-01
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Contribution of amino acid substitutions in ParE to quinolone resistance in Haemophilus haemolyticus revealed through a horizontal transfer assay using Haemophilus influenzae2023

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Emi、Wajima Takeaki、Nakaminami Hidemasa、Uchiya Kei-ichi
    • 雑誌名

      Journal of Antimicrobial Chemotherapy

      巻: 78 号: 5 ページ: 1225-1230

    • DOI

      10.1093/jac/dkad074

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 複数遺伝子の同時水平伝播によるHaemophilus influenzaeのキノロン低感受性化2023

    • 著者名/発表者名
      田中愛海、輪島丈明、中南秀将、打矢惠一
    • 学会等名
      第71回日本化学療法学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] キノロン耐性肺炎球菌として分離されたレンサ球菌新菌種の細菌学的特徴2023

    • 著者名/発表者名
      輪島丈明、菅原崇、田中愛海、打矢惠一
    • 学会等名
      第97回日本感染症学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Alternative quinolone-resistance pathway caused by horizontal gene transfer in Haemophilus influenzae.2023

    • 著者名/発表者名
      Emi Tanaka, Takeaki Wajima, Hidemasa Nakaminami, Kei-ichi Uchiya
    • 学会等名
      Federation of European Microbiological Societies 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Mechanism of high-level quinolone resistance in Haemophilus spp. revealed through quinolone resistance transfer assay.2023

    • 著者名/発表者名
      Takeaki Wajima, Emi Tanaka, Kei-ichi Uchiya
    • 学会等名
      Federation of European Microbiological Societies 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] A群溶血性レンサ球菌のM3タンパクとコラーゲンの相互作用がバイオフィルム形成とバイオフィルム除去濃度に与える影響2023

    • 著者名/発表者名
      輪島丈明、田中愛海、伊藤侑哉、打矢惠一
    • 学会等名
      第60回日本細菌学会中部支部
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Haemophilus属菌間における薬剤耐性の異種間拡散モデル2023

    • 著者名/発表者名
      久保田月乃、輪島丈明、田中愛海、打矢恵一
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 最近分離されたレンサ球菌新菌種は近縁種へのキノロン耐性の供給源となりうる2023

    • 著者名/発表者名
      石榑陽、輪島丈明、田中愛海、打矢恵一
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] アシタバ抽出物から単離された化合物群の抗レンサ球菌活性2023

    • 著者名/発表者名
      佐々結美、輪島丈明、田中愛海、井藤千裕、打矢惠一
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 板らん根から単離された化合物のコレラ毒素産生抑制活性2023

    • 著者名/発表者名
      永井歩奈、輪島丈明、田中愛海、井藤千裕、打矢惠一
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2023-04-26   更新日: 2024-12-25  

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