胆嚢・胆管の形態形成・再生能と先天性疾患の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24228005
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 基礎獣医学・基礎畜産学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 金井 克晃 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (30260326)
• 研究分担者: 九郎丸 正道 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (00148636) ; 恒川 直樹 日本大学, 生物資源科学部, 教授 (50431838) ; 多屋 長治 公益財団法人東京都医学総合研究所, 基盤技術研究センター, 室長 (90175456)
• 研究期間 (年度): 2012-05-31 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 204,360千円 (直接経費: 157,200千円、間接経費: 47,160千円); 2016年度: 42,640千円 (直接経費: 32,800千円、間接経費: 9,840千円); 2015年度: 41,210千円 (直接経費: 31,700千円、間接経費: 9,510千円); 2014年度: 41,210千円 (直接経費: 31,700千円、間接経費: 9,510千円); 2013年度: 41,600千円 (直接経費: 32,000千円、間接経費: 9,600千円); 2012年度: 37,700千円 (直接経費: 29,000千円、間接経費: 8,700千円)
• キーワード: 応用動物学 / 獣医学 / 疾患モデル / 胆道 / 胆嚢 / 肝外胆管 / 胆道閉鎖症 / マウス / SOX17 / 肝臓 / 応用動物 / 胆管 / 膵臓 / 胆道閉鎖

研究成果の概要

申請者は、胎生期の胆嚢上皮前駆細胞でのSOX17の発現量の半量低下により、細胞自律的に胆管上皮が管腔内への脱落(上皮破綻)し、妊娠後期 で 胆道閉鎖症(BA)を引き起こす疾患モデルマウスを世界で初めて開発しました。このSox17ハプロ不全により、胆嚢上皮は、1)肝内胆管に類似したSOX9＋/SOX4+細胞へ脱分化し、細胞自律的に上皮細胞の脱落が生じ、胆嚢炎を引き起こすこと、さらに、2)Shhシグナルの発現低下により胆嚢周囲の平滑筋層の形成異常と収縮能の低下を招き、胆汁鬱滞が引き起こされることが判明しました。以上のBA発症の初期動態の解明は、新しい診断技術・予防法・治療法の開発に貢献します。

評価記号

検証結果 (区分)

A

研究成果

• [国際共同研究] University of Utah, School of Medicine(米国)
• [国際共同研究] Aix-Marseille University(フランス)
• [国際共同研究] Dept Neu Anat, The University of Utah(米国)
• [国際共同研究] Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy(France)
• [雑誌論文] Sox17 is essential for proper formation of the marginal zone of extraembryonic endoderm adjacent to a developing mouse placental disk. (2018)
  • 著者名/発表者名: Igarashi H, Uemura, M, Hiramatsu R, Hiramatsu R, Segami S, Pattarapanawan M, Hirate Y, Yoshimura Y, Hashimoto H, Higashiyama H, Sumitomo H, Kurohmaru M, Saijoh Y, Suemizu H, Kanai-Azuma M, Kanai Y.
  • 雑誌名: Biol Reprod 巻: - 号: 3 ページ: 578-589
  • DOI: 10.1093/biolre/ioy079
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anatomy and development of the extrahepatic biliary system in mouse and rat: a perspective on the evolutionary loss of the gallbladder. (2018)
  • 著者名/発表者名: Higashiyama H, Uemura M, Igarashi H, Kurohmaru M, Kanai-Azuma M, Kanai Y.
  • 雑誌名: J Anat 巻: 232 号: 1 ページ: 134-145
  • DOI: 10.1111/joa.12707
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maintenance of hematopoietic stem and progenitor cells in fetal intra-aortic hematopoietic clusters by the Sox17-Notch1-Hes1 axis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Nobuhisa I, Harada K, Takahashi S, Anani M, Lickert H, Kanai-Azuma M, Kanai Y, Taga T.
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 365 号: 1 ページ: 145-155
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2018.02.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Embryonic cholecystitis and defective gallbladder contraction in the Sox17-haploinsufficient mouse model of biliary atresia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Higashiyama H, Ozawa A, Sumitomo H, Uemura M, Fujino K, Igarashi H, Imaimatsu K, Tsunekawa N, Hirate Y, Kurohmaru M, Saijoh Y, Kanai-Azuma M, Kanai Y.
  • 雑誌名: Development 巻: 144 号: 10 ページ: 1906-1917
  • DOI: 10.1242/dev.147512
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of a heteroplasmic mouse strain with interspecific mitochondrial DNA haplotypes and improvement of a PCR-RFLP-based measurement system for estimation of mitochondrial DNA heteroplasmy (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Shitara, L. Cao, M. Yamaguchi, H. Yonekawa、C. Taya
  • 雑誌名: Transgenic Res. 巻: 26 号: 4 ページ: 559-565
  • DOI: 10.1007/s11248-017-0009-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mouse Sox17 haploinsufficiency leads to female subfertility due to impared implantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirate Y, Suzuki H, Kawasumi M, Takase HM, Igarashi H, Naquet P, Kanai Y, Kanai-Azuma M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: - 号: 1 ページ: 24171-24171
  • DOI: 10.1038/srep24171
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mouse Sox17 haploinsufficiency leads to female subfertility due to impaired implantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirate Y., Suzuki, H., Kawasumi, M., Takase, M.H., Igarashi, H., Naquet, P., Kanai, Y., *Kanai-Azuma, M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 未定
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anatomy of the murine hepatobiliary system: A whole-organ-level analysis using a transparency method. (2016)
  • 著者名/発表者名: *Higashiyama H, Sumitomo H, Ozawa A, Igarashi H, Kurohmaru M, *Kanai Y.
  • 雑誌名: Anatomical Record 巻: 29 号: 2 ページ: 161-172
  • DOI: 10.1002/ar.23287
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Niche for GFRalpha1-Positive Spermatogonia in the Terminal Segments of the Seminiferous Tubules in Hamster Testes (2015)
  • 著者名/発表者名: Aiyama, Y. Tsunekawa, N. Kishi, K. Kawasumi, M. Suzuki, H. Kanai-Azuma, M. Kurohmaru, M. Kanai, Y.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 33 号: 9 ページ: 2811-2824
  • DOI: 10.1002/stem.2065
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] From Sex Determination to Initial Folliculogenesis in Mammalian Ovaries: Morphogenetic Waves along the Anteroposterior and Dorsoventral Axes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Kanai-Azuma M, Kanai Y.
  • 雑誌名: Sex Dev. 巻: 9(4) 号: 4 ページ: 190-204
  • DOI: 10.1159/000440689
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fate mapping of gallbladder progenitors in posteroventral foregut endoderm of mouse early somite-stage embryos (2015)
  • 著者名/発表者名: Uemura M, Igarashi H, Ozawa A, Tsunekawa N, Kurohmaru M, Kanai-Azuma M, Kanai Y.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 77 号: 5 ページ: 587-591
  • DOI: 10.1292/jvms.14-0635
  • NAID: 130005071872
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel Amh-Treck transgenic mouse line allows toxin-dependent loss of supporting cells in gonads. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinomura M, Kishi K, Tomita A, Kawasumi M, Kanezashi H, Kuroda Y, Tsunekawa N, Ozawa A, Aiyama Y, Yoneda A, Suzuki H, Saito M, Picard JY, Kohno K, Kurohmaru M, Kanai-Azuma M, Kanai Y.
  • 雑誌名: Reproduction 巻: 148 号: 6 ページ: H1-H9
  • DOI: 10.1530/rep-14-0171
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sox17-ediated Maintenance of Fetal Intra-ortic Hematopoietic Cell Clusters (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobuhisa. Ikuo., Ozawa. M., Uemura. M., Kishikawa. Y., Azumi. M. Harada K. Takagi M Saito. K., Kanai-Azuma M. Kanai. Y Iwama. A. Tetsuya.
  • 雑誌名: MCB 巻: (印刷中) 号: 11 ページ: 1976-90
  • DOI: 10.1128/mcb.01485-13
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sox17 regulates liver lipid metabolism and adaptation to fasting. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rommelaere S, Millet V, Vu Manh TP, Gensollen T, Andreoletti P, Cherkaoui-Malki M, Bourges C, Escaliere B, Du X, Xia Y, Imbert J, Beutler B, Kanai Y, Malissen B, Malissen M, Tailleux A, Staels B, Galland F, Naquet P.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9 号: 8 ページ: e104925-e104925
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0104925
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single administration of butylparaben induces spermatogenic cell apoptosis in prepubertal rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Alam MS, Ohsako S, Kanai Y, and Kurohmaru M.
  • 雑誌名: Acta Histochemical 巻: 116 号: 3 ページ: 474-480
  • DOI: 10.1016/j.acthis.2013.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sox17-mediated maintenance of fetal intra-aortic hematopoietic cell clusters. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobuhisa I, Osawa M, Uemura M, Kishikawa Y, Anani M, Harada K, Takagi H, Saito K, Kanai-Azuma M, Kanai Y, Iwama A, Taga T.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of mouse models for type 1 diabetes by selective depletion of pancreatic beta cells using toxin receptor-mediated cell knockout. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka, K., Saito, M., Shibata, K., Sekine, M., Shitara, H., Taya, C., Zhang, X., Takahashi, T, a., Kohno, K., Kikkawa, Y., Yonekawa, H
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 436 号: 3 ページ: 400-405
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneity in sexual bipotentiality and plasticity of granulosa cells in developing mouse ovaries. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harikae K, et. al.
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 126(Pt 13) ページ: 2834-2844
  • DOI: 10.1242/jcs.122663
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel basophil- or eosinophil-depleted mouse models for functional analyses of allergic inflammation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Shitara H, Taya C, Kohno K, Kikkawa Y, Yonekawa H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 4 ページ: e60958-e60958
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0060958
  • 査読あり
• [雑誌論文] Production of Sry knockout mouse using TALEN via oocyte injection. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Miyata K, Sonobe M, Yamashita S, Tamano M, Miura K, Kanai Y, Miyamoto S, Sakuma T, Yamamoto T, Inui M, Kikusui T, Asahara H, Takada S.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 3 号: 1 ページ: 3136-3136
  • DOI: 10.1038/srep03136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic regulation of sex determination by the histone demethylase Jmjd1a (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuroki S, Matoba S, Akiyoshi M, Matsumura Y, Miyachi H, Mise N, Abe K, Ogura A, Wilhelm D, Koopman P, Nozaki M, Kanai Y, Shinkai Y, and Tachibana, M
  • 雑誌名: Science 巻: 341 号: 6150 ページ: 1106-1109
  • DOI: 10.1126/science.1239864
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homeoproteins Six1 and Six4 regulate male sex determination and mouse gonadal development. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Y, et. al.
  • 雑誌名: Dev Cell. 巻: 26(4) 号: 4 ページ: 416-430
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2013.06.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sox17 haploinsufficiency results in perinatal biliary atresia and hepatitis in C57BL/6 background mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Uemura. Mami., Ozawa A. Nagala T. Kurosawa K., Tsurukawa. K., Nobuhisa I., Taka T. Mara. K., Kudo, A., Kawakami. H., Saijoh. Y. Kurohmaru M. Kanai, Azuma. M., Kanai. Yoshiakira.
  • 雑誌名: Development 巻: 140 号: 3 ページ: 639-648
  • DOI: 10.1242/dev.086702
  • 査読あり
• [雑誌論文] gonadogenesis in mammals: Significance of long and narrow gonadal struc (2013)
  • 著者名/発表者名: Harikae K, Miura K, Kanai Y.
  • 雑誌名: Developmental Dynamics 巻: (印刷中) 号: 4 ページ: 2426-2435
  • DOI: 10.1002/dvdy.23872
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamics of GFR α 1-positive spermatogonia at the early stages ofcolonization in the recipient testes of W/Wν male mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井遼平
  • 雑誌名: Developmental Dynamics 巻: 241 号: 8 ページ: 1374-1384
  • DOI: 10.1002/dvdy.23824
  • 査読あり
• [学会発表] SOX17 ハプロ不全マウスでの胆道閉鎖症の発症メカニズム. (2017)
  • 著者名/発表者名: 金井克晃
  • 学会等名: 胆道閉鎖症ブレインストーミングの会 －胆道閉鎖症の病態を探るミニシンポジウム－
  • 招待講演
• [学会発表] Sox17の胆嚢形成と胆道閉鎖症-発生メカニズムから疾患モデル研究への新展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金井克晃
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
• [学会発表] Sox17へテロ変異の疾患モデルへの応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金井正美, 金井克晃
  • 学会等名: 第53回 北陸実験動物研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of the Sry-dependent and -independent molecular pathways in mouse testiculogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanai Y
  • 学会等名: The 7th International Symposium on Vertebrate Sex Determination
  • 発表場所: Hawaii, USA.
  • 年月日: 2015-04-13
  • 国際学会
• [学会発表] Common molecular pathways between SRY-dependent and -independent testiculogenesis in mouse fetal gonads. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Kanai-Azuma M, Kanai Y
  • 学会等名: The 4th SOX Meeting (organized by Veronique Lefebvre & Michael Weiss).
  • 発表場所: Cleaveland Botanical garden, OH, USA.
  • 年月日: 2014-09-08 – 2014-09-12
• [学会発表] Discovery of a Novel Type of the Classical Niche for Spermatogonial Stem Cells in Mammalian Testes (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiakira Kanai
  • 学会等名: Gordon Research Conferences
  • 発表場所: Hong Kong, China
  • 招待講演
• [図書] Sex Determination and Differentiation in Mammals. In “Reproductive & Developmental Strategies: the Continuity of Life” (2016)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Tomita A, *Kanai Y.
  • 出版者: Springer
• [図書] 獣医組織学 第六版 (日本獣医解剖学会編) (2014)
  • 著者名/発表者名: 分担執筆 金井克晃
  • 総ページ数: 364
  • 出版者: 学窓社
• [図書] 繁殖生物学 (日本繁殖生物学会編) (2013)
  • 著者名/発表者名: 分担執筆 金井克晃
  • 総ページ数: 313
  • 出版者: Interzoo
• [備考] 研究紹介・マウス発生過程におけるSRY関連遺伝子SOX17の機能解析
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/kaibo/Sox17.html#ratgal
• [備考] Research Output
  • URL: https://utah.pure.elsevier.com/en/publications/embryonic-cholecystitis-and-defective-gallbladder-contraction-in-
• [備考] ７. 透明化法による成体マウスの肝胆道系のマクロ解析手法の確立
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/kaibo/Sox17.html
• [備考] 研究紹介・マウス発生過程におけるSRY関連遺伝子SOX17の機能解析
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/kaibo/Sox17.html#abc
• [備考] 研究紹介・マウス発生過程におけるSRY関連遺伝子SOX17の機能解析
  • URL: http://webpark1370.sakura.ne.jp/Sox17.html
• [備考] 研究紹介・マウス発生過程におけるSRY関連遺伝子SOX17の機能解析
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/kaibo/Sox17.html#abc