神経幹細胞の細胞周期制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24240049
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経科学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 影山 龍一郎 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (80224369)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 47,060千円 (直接経費: 36,200千円、間接経費: 10,860千円); 2014年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円); 2013年度: 13,390千円 (直接経費: 10,300千円、間接経費: 3,090千円); 2012年度: 20,020千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 4,620千円)
• キーワード: 神経幹細胞 / 細胞周期 / Hes1 / Mash1/Ascl1 / bHLH因子 / プロニューラル因子 / 発現振動 / 光遺伝学 / Fucci / トランスジェニックマウス / 成体脳 / Mash1 / 網羅的RNAシークエンス / 神経分化決定因子 / Ascl1 / タイムラプスイメージング / ニューロン分化 / miR-9 / マイクロRNA

研究成果の概要

神経幹細胞は、多分化能を持つとともに、活発に増殖する。神経幹細胞においてbHLH型転写因子Hes1の発現が２～３時間周期で振動すること、Hes1依存的にプロニューラル因子Mash1/Ascl1の発現も振動することがわかった。また、Mash1/Ascl1は発現が振動すると神経幹細胞の増殖能を活性化するが、定常発現になると神経幹細胞の分裂を止めてニューロン分化を誘導した。Hes1の発現が持続するとアストロサイトへの分化を誘導した。したがって、Mash1/Ascl1やHes1の発現が振動するか持続するかで、神経幹細胞の細胞周期の進行が活性化されるかどうかが制御されることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Dynamic expression and roles of Hes factors in neural development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kageyama R, Shimojo H, Imayoshi I.
  • 雑誌名: Cell Tissue Res 巻: 359 号: 1 ページ: 125-133
  • DOI: 10.1007/s00441-014-1888-7
  • NAID: 120005615654
  • 査読あり
• [雑誌論文] bHLH factors in self-renewal, multipotency, and fate choice of neural progenitor cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Imayoshi, I., and Kageyama, R.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 82 号: 1 ページ: 9-23
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2014.03.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The roles and mechanism of ultradian oscillatory expression of the mouse Hes genes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harima Y, Imayoshi I, Shimojo H, Kobayashi T, Kageyama R.
  • 雑誌名: Semin Cell Dev Biol. 巻: 34 ページ: 85-90
  • DOI: 10.1016/j.semcdb.2014.04.038
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Visualization of Notch signaling oscillation in cells and tissues. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimojo H, Harima Y, Kageyama R.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1187 ページ: 169-179
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-1139-4_13
  • NAID: 120005615653
  • ISBN: 9781493911387, 9781493911394
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oscillatory control of bHLH factors in neural progenitors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imayoshi I, Kageyama R.
  • 雑誌名: Trends Neurosci. 巻: 37 号: 10 ページ: 531-538
  • DOI: 10.1016/j.tins.2014.07.006
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression dynamics and functions of Hes factors in development and diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Kageyama R.
  • 雑誌名: Curr Top Dev Biol. 巻: 110 ページ: 263-283
  • DOI: 10.1016/b978-0-12-405943-6.00007-5
  • ISBN: 9780124059436
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ultradian oscillations and pulses: coordinating cellular responses and cell fate decisions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Isomura A, Kageyama R.
  • 雑誌名: Development 巻: 141 号: 19 ページ: 3627-3636
  • DOI: 10.1242/dev.104497
  • NAID: 120005512266
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Continuous postnatal neurogenesis contributes to the formation and maintenance of the functional olfactory bulb neural circuit (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, M., Ieki, N., Miyoshi, G., Mochimaru, D., Hirano, K., Miyachi, H., Imura, T., Yamaguchi, M., Fishell, G., Mori, K., Kageyama, R., and Imayoshi, I.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 34
  • 査読あり
• [雑誌論文] The adherens junction in the apical endfoot serves as a central site for active Notch signaling to control neurogenesis in vertebrates (2014)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, J., Wakamatsu, Y., Nagafuchi, A., Kageyama, R., Shigemoto, R., and Shimamura, K.
  • 雑誌名: Development 巻: 141 号: 8 ページ: 1671-1682
  • DOI: 10.1242/dev.102988
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oscillatory control of factors determining multipotency and fate in mouse neural progenitors (2013)
  • 著者名/発表者名: I. Imayoshi, A. Isomura, Y. Harima, K. Kawaguchi, H. Kori, H. Miyachi, T. Fujiwara, F. Ishidate, and R. Kageyama
  • 雑誌名: Science 巻: 342 号: 6163 ページ: 1203-1208
  • DOI: 10.1126/science.1242366
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hedgehog signaling regulates prosensory cell properties during the basal-to-apical wave of hair cell differentiation in the mammalian cochlea (2013)
  • 著者名/発表者名: Tateya, T., Imayoshi, I., Tateya, I., Hamaguchi, K., Torii, H., Ito, J., and Kageyama, R.
  • 雑誌名: Development 巻: 140 号: 18 ページ: 3848-3857
  • DOI: 10.1242/dev.095398
  • 査読あり
• [雑誌論文] 発生過程の脳においてmicroRNA9 はHes1 発現動態を調節することにより神経幹細胞の分化を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: Siok-Lay Tan, 大塚俊之, Aitor González, 影山龍一郎
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 17(12) 号: 12 ページ: 952-961
  • DOI: 10.1111/gtc.12009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential roles of the histone methyltransferase ESET in the epigenetic control of neural progenitor cells during development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tan, S.-L., Nishi, M., Ohtsuka, T., Matsui, T., Takemoto, K., Kamio-Miura, A., Aburatani, H., Shinkai, Y., and Kageyama, R.
  • 雑誌名: Development 巻: 139 号: 20 ページ: 3806-3816
  • DOI: 10.1242/dev.082198
  • 査読あり
• [雑誌論文] A multifunctional teal-fluorescent Rosa26 reporter mouse line for Cre- and Flp-mediated recombination (2012)
  • 著者名/発表者名: I.Imayoshi, K.Hirano, M.Sakamoto, G.Miyoshi, T.Imura, S.Kitano, H.Miyachi, R.Kageyama
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 73 号: 1 ページ: 85-91
  • DOI: 10.1016/j.neures.2012.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo evaluation of ΦC31 recombinase activity in transgenic mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Imayoshi I, Hirano K, Kitano S, Miyachi H, Kageyama R.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 73 ページ: 106-114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Light-induced silencing of neural activity in Rosa26 knock-in mice conditionally expressing the microbial halorhodopsin eNpHR2.0 (2012)
  • 著者名/発表者名: I.Imayoshi, S.Tabuchi, K.Hirano, M.Sakamoto, S.Kitano, H.Miyachi, A.Yamanaka, R.Kageyama, R.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: (掲載確定)(印刷中) 号: 1 ページ: 85-91
  • DOI: 10.1016/j.neures.2012.03.008
  • 査読あり
• [学会発表] Dynamic control of bHLH factors in multipotency and fate choice of neural stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryoichiro Kageyama
  • 学会等名: 18th International Conference of ISD in conjunction with BSDB
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 2014-11-02 – 2014-11-05
  • 招待講演
• [学会発表] Dynamic control of bHLH genes in multipotency and fate choice of neural stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryoichiro Kageyama
  • 学会等名: DiSCUSS-CSC
  • 発表場所: Hanover, Germany
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] Dynamic control of Notch signaling in multipotency and fate choice of neural stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryoichiro Kageyama
  • 学会等名: Notch Meeting VIII
  • 発表場所: Athens, Greece
  • 年月日: 2014-09-28 – 2014-10-01
  • 招待講演
• [学会発表] Dynamic control of bHLH genes in multipotency and fate choice of neural progenitors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryoichiro Kageyama
  • 学会等名: Gordon Research Conference “Neural Development”
  • 発表場所: Newport, USA
  • 年月日: 2014-08-10 – 2014-08-15
  • 招待講演
• [学会発表] The significance of oscillatory expression of Notch effectors in neural development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryoichiro Kageyama
  • 学会等名: Gordon Research Conference “Notch Signaling in Development, Regeneration & Disease”
  • 発表場所: Lewiston, USA
  • 年月日: 2014-07-20 – 2014-07-25
  • 招待講演
• [学会発表] The significance of dynamic control of fate determination factors in proliferation of neural stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R.
  • 学会等名: Adult Neurogenesis – From Stem Cells to Therapies
  • 発表場所: Mumbai, India
  • 招待講演
• [学会発表] Ultradian oscillations in somitogenesis and neurogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R.
  • 学会等名: Dynamics of Stem Cell Decisions
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 招待講演
• [学会発表] Oscillatory gene expression in somitogenesis and neurogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R.
  • 学会等名: Mouse Molecular Genetics
  • 発表場所: Cambridge, UK
  • 招待講演
• [学会発表] Dynamic control of neural determination genes in multipotency and fate choice (2013)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R.
  • 学会等名: 5th International Stem Cell Meeting
  • 発表場所: Jerusalem, Israel
  • 招待講演
• [学会発表] Dynamic control of neural determination genes in multipotency and fate choice (2013)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia/International Society for Stem Cell Research Joint Meeting on Stem Cells in Science and Medicine
  • 発表場所: Suzhou, China
  • 招待講演
• [学会発表] Regulatory mechanism of embryonic and adult neural stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R.
  • 学会等名: The 59th NIBB Conference " Neocortical Organization "
  • 発表場所: 岡崎
  • 招待講演
• [学会発表] Ultradian rhythms in somite segmentation and other biological events. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R.
  • 学会等名: BSDB/BSCB/JSDB Joint Spring Meeting
  • 発表場所: Warwick, UK
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of embryonic and adult neural stem cells by Notch signaling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R.
  • 学会等名: DGIST Department of Brain Science Opening Symposium
  • 発表場所: Daegu, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] The significance of oscillatory gene expression in the maintenance and differentiation of neural stem cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R.
  • 学会等名: The 4th International Congress on Stem Cells and Tissue Formation
  • 発表場所: Dresden, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] Hes1 oscillation in neural stem cell differentiation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kageyama, R.
  • 学会等名: Gordon Research Conference: Notch Signaling in Development, Regeneration & Disease
  • 発表場所: Maine, USA
  • 招待講演
• [図書] 神経幹細胞研究の最前線 (2014)
  • 著者名/発表者名: 影山龍一郎
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] Cortical Development: Neural Diversity and Neocortical Organization (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimojo, H., Maeda, Y., Ohtsuka, T., and Kageyama, R.
  • 出版者: Springer
• [備考] 京都大学ウイルス研究所 増殖制御学分野
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/Lab/Kageyama/index.html
• [備考] 京都大学大学院生命科学研究科発生動態学
  • URL: http://www.lif.kyoto-u.ac.jp/j/?post_type=labos&p=4912
• [備考] 京都大学大学院医学研究科
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/organization-staff/research/doctoral_course/r-100/
• [備考] 京都大学物質ー細胞統合システム拠点 影山龍一郎グループ
  • URL: http://www.icems.kyoto-u.ac.jp/j/ppl/grp/kageyama-r.html
• [備考] 神経幹細胞の自己複製および分化決定メカニズムの解明と、その操作に成功 －再生医療研究への貢献に期待－
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2013_1/131101_1.htm
• [備考] 神経幹細胞の多分化能と運命を決定する因子の発現振動制御
  • URL: http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/about/y2013/kageyama20131118.html
• [備考] 神経幹細胞の自己複製および分化決定メカニズムの解明と、その操作に成功 ：再生医療研究への貢献に期待
  • URL: http://www.icems.kyoto-u.ac.jp/j/pr/2013/11/01-tp1.html
• [備考] 神経幹細胞の多分化能及び分化決定メカニズムの解明と、その操作に成功 ～再生医療研究への貢献に期待～
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20131101/index.html
• [産業財産権] 幹細胞の増殖と分化の光遺伝学的制御方法 (2014)
  • 発明者名: 影山龍一郎、磯村彰宏、今吉格
  • 権利者名: 影山龍一郎、磯村彰宏、今吉格
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-09-17
  • 外国
• [産業財産権] 幹細胞の増殖と分化の光遺伝学的制御方法 (2013)
  • 発明者名: 影山龍一郎、磯村彰宏、今吉格龍一郎、磯村彰宏、今吉格
  • 権利者名: 影山龍一郎、磯村彰宏、今吉格龍一郎、磯村彰宏、今吉格
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-09-18