細胞増殖因子ＬＹＡＲをターゲットとした分子標的薬の探索

• 研究課題/領域番号: 24241075
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 東京農工大学
• 研究代表者: 高橋 信弘 東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 教授 (80293017)
• 研究分担者: 三浦 豊 東京農工大学, 大学院農学研究院, 教授 (10219595) ; 泉川 桂一 東京農工大学, 大学院農学府, 特任助教 (60625713) ; 石川 英明 東京農工大学, 大学院農学府, 特任助教 (80625715) ; 吉川 治孝 東京農工大学, 大学院農学府, 特任助教 (60709567) ; 礒辺 俊明 首都大学東京, 大学院理工学研究科, 特任教授 (70106607)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 43,030千円 (直接経費: 33,100千円、間接経費: 9,930千円); 2015年度: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円); 2014年度: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円); 2013年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円); 2012年度: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円)
• キーワード: ケミカルバイオロジー / プロテオミクス / 医薬品探査 / がん / 機能プロテオミクス / ガン治療 / 転写抑制 / タンパク質相互作用 / 抗がん薬 / エピジェンティクス / リボソームRNAプロセシング / エピジェンティック / リボソームRNAのプロセシング / エピジェネティクス

研究成果の概要

ガン細胞が無制限かつ迅速に増殖できるのは、細胞が必要とするエネルギーと物質の6～8割も使うリボソーム生合成を効率化しているからである。ガン細胞でだけリボソーム生合成を効率化する因子を見つけ、その働きを抑えられれば、ガン細胞の増殖だけを抑えられるはずである。本研究は、LYARがそのような因子であるとの知見を基に、LYARの働きを阻害する化合物のスクリーニング法の開発を試みた。LYARがリボソーム生合成を促進する分子機構を解析した結果、当初想定していたBRD4ではなく、別のタンパク質への直接結合が必要であることが明らかになった。その結果を基に新たなガン治療薬のスクリーニング系の構築が可能になった。

研究成果

• [国際共同研究] La Trobe University/Trobe Institute for Molecular Science(オーストラリア)
• [国際共同研究] University of Dundee/Centre for Gene Regulation & Expression/College of Life Sciences(英国)
• [雑誌論文] Extracellular vesicle isolation and characterization: towards clinical application. (2016)
  • 著者名/発表者名: Rong Xu, David Greening, Nobuhiro Takahashi, Richard Simpson
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 126 号: 4 ページ: 1152-1162
  • DOI: 10.1172/jci81129
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A mass spectrometry-based method for comprehensive quantitative determination of post-transcriptional RNA modifications: the complete chemical structure of Schizosaccharomyces pombe ribosomal RNAs (2015)
  • 著者名/発表者名: Taoka M, Nobe Y, Hori M, Takeuchi A, Masaki S, Yamauchi Y, Nakayama H, Takahashi N, IsobeT.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 43 号: 18 ページ: e115-e115
  • DOI: 10.1093/nar/gkv560
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human nucleolar protein Nop52 (RRP1/NNP-1) is involved in site 2 cleavage in internal transcribed spacer 1 of pre-rRNAs at early stages of ribosome biogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa H, Ishikawa H, Izumikawa K, Miura Y, Hayano T, Isobe T, Simpson RJ, Takahashi N.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 43 号: 11 ページ: 5524-5536
  • DOI: 10.1093/nar/gkv470
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Collaborator of alternative reading frame protein (CARF) regulates early processing of pre-ribosomal RNA by retaining XRN2 (5’-3’ exoribonuclease) in the nucleoplasm. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato+, S., Ishikawa+, H., Yoshikawa, H., Izumikawa, K., Simpson, R.J. and Takahashi, N.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 43 ページ: 10397-10397
  • DOI: 10.1093/nar/gkv1069
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 質量分析法を利用したRNA–タンパク質複合体のトータル解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉川桂一、石川英明、吉川治孝、礒辺俊明、高橋信弘
  • 雑誌名: 化学と生物 巻: 53 号: 12 ページ: 850-859
  • DOI: 10.1271/kagakutoseibutsu.53.850
  • NAID: 130005284426
  • ISSN: 0453-073X, 1883-6852
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Human nucleolar protein Nop52 (RRP1/NNP-1) is involved in site 2 cleavage in internal transcribed spacer 1 of pre-rRNAs at early stages of ribosome biogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa H., Ishikawa H., Izumikawa K., Miura Y., Hayano T., Isobe T., Simpson R.J. and Takahashi N.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Global PROTOMAP Profiling to Search for Biomarkers of Early-Recurrent Hepatocellular Carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Taoka, Masato; Morofuji, Noriaki; Yamauchi, Yoshio; Ojima, Hidenori; Kubota, Daisuke; Terukina, Goro; Nobe, Yuko; Nakayama, Hiroshi; Takahashi, Nobuhiro; Kosuge, Tomoo; Isobe, Toshiaki; Kondo, Tadashi
  • 雑誌名: J. Proteome Res. 巻: 13 号: 11 ページ: 4847-4858
  • DOI: 10.1021/pr500262p
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA cytidine acetyltransferase of small-subunit ribosomal RNA: identification of acetylation sites and the responsible acetyltransferase in fission yeast, Schizosaccharomyces pombe. (2014)
  • 著者名/発表者名: Taoka M, Ishikawa D, Nobe Y, Ishikawa H, Yamauchi Y, Terukina G, Nakayama H, Hirota K, Takahashi N, Isobe T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 11 ページ: e112156-e112156
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0112156
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human cell growth regulator Ly-1 antibody reactive homolog accelerates processing of pre-ribosomal RNA (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa N., Yoshikawa, H., Magae S., Ishikawa H., Izumikawa K., Terukina G., Suzuki A, Nakamura-Fujiyama S., Miura Y., Hayano T, Komatsu K., Isobe T, and Takahashi N.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 19 号: 4 ページ: 273-286
  • DOI: 10.1111/gtc.12129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Large-scale identification of N-glycosylated proteins of mouse tissues and construction of a glycoprotein database, GlycoProtDB (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaji, H.,Shikanai, T., Sasaki-Sawa, A., Wen, H., Fujita, M., Suzuki, Y., Sugahara, D., Sawaki, H., Yamauchi, Y., Shinkawa, T., Taoka, M., Takahashi, N., Isobe, T., Narimatsu, H. (Kaji H.)
  • 雑誌名: Journal of Proteome Research 巻: 11 号: 9 ページ: 4553-4566
  • DOI: 10.1021/pr300346c
  • 査読あり
• [学会発表] Identification and quantification of RNA Post-transcriptional modifications by Nano-flow Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry and Database Searching (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Nakayama, M. Taoka, N. Takahashi, T. Isobe
  • 学会等名: Pittcon (Pittsburg conference) 2016
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2016-03-06
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝病原因遺伝子産物が形成するRNA-タンパク質複合体の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高橋信弘
  • 学会等名: 第63回プロテオーム医療創薬研究会
  • 発表場所: 横浜市立大学先端医科学研究センター
  • 年月日: 2015-11-26
  • 招待講演
• [学会発表] Elucidation of RNP function in animal/plant cells, and development of its regulatory methods (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N.
  • 学会等名: Grobal Inovation Research Organization Symposium
  • 発表場所: Green Hall Building, Tokyo
  • 年月日: 2015-11-26
• [学会発表] 細胞増殖制御因子hLARのリボソーム生合成経路における機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉川桂一、宮澤直樹、石川英明、吉川治孝、長橋花織、高橋信弘
  • 学会等名: 第三回リボソームミーティング
  • 発表場所: ANAホリデイ・イン リゾート 宮崎
  • 年月日: 2015-03-17 – 2015-03-18
• [学会発表] プロテオミクスによるヒトのリボソーム合成過程の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉川治孝、石川英明、泉川桂一、高橋信弘
  • 学会等名: 第三回リボソームミーティング
  • 発表場所: ANAホリデイ・イン リゾート 宮崎
  • 年月日: 2015-03-17 – 2015-03-18
• [学会発表] リボヌクレアーゼを介したヒトリボソーム生合成調節機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石川英明、佐藤慈子、泉川桂一、吉川治孝3、礒辺俊明、高橋信弘
  • 学会等名: 第三回リボソームミーティング
  • 発表場所: ANAホリデイ・イン リゾート 宮崎
  • 年月日: 2015-03-17 – 2015-03-18
• [学会発表] プロトマップ解析によって発見された肝がん再発予測マーカー分子と肝がん再発メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 照喜名悟朗, 田岡万悟、山内芳雄、藤田千春、高橋信弘、近藤格、礒辺俊明
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2014（JHUPO2014）
  • 発表場所: つくば国際会議場、筑波
  • 年月日: 2014-07-14 – 2014-07-15
• [学会発表] ヒト細胞増殖因子LYARは多種類の腫瘍細胞で高発現しておりリボソーム合成を昂進している (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉川治孝、宮澤直樹、馬替恵美、石川英明、泉川桂一、照喜名悟朗、三浦豊、早野俊哉、礒辺俊明、渡辺亮、油谷裕幸、高橋信弘
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2014（JHUPO2014）
  • 発表場所: つくば国際会議場、筑波
  • 年月日: 2014-07-14 – 2014-07-15
• [学会発表] Comprehensive mass spectrometry-based structural determination of small subunit ribosomal RNA: Characterization of N4-acetylcytidine and identification of the responsible enzyme. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masato Taoka; Daisuke Ishikawa; Yuko Nobe; Hideaki Ishikawa; Hiroshi Nakayama; Yoshio Yamauchi; Nobuhiro Takahashi; Toshiaki Isobe
  • 学会等名: 62nd ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • 発表場所: Baltimore Convention Center, USA
  • 年月日: 2014-06-15 – 2014-06-19
• [学会発表] Snapshot analysis of protein complexes using proteomic technology (JHUPO Award Lectures) (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N
  • 学会等名: HUPO 12th Annual Wold Congress-JHUPO 2013 Anual Joint Congress
  • 発表場所: Yokohama
  • 招待講演
• [学会発表] Human cell growth regulator LYAR is highly expressed in many tumors and accelerates ribosome biogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Izumikawa, K., Miyazawa, N., Yoshikawa, H., Ishikawa, H., Terukina, G., Miura, Y., Hayano, T., Isobe, T., Watanabe, A., Aburatani, H., Takahashi, N.
  • 学会等名: HUPO 12th Annual Wold Congress-JHUPO 2013 Anual Joint Congress
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] The Role of Nucleolar Protein Nop52 in the pre-rRNA Processing During Human Ribosome Biogenesis by Proteomic Approach (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa, H., Ishikawa, H., Izumikawa, K., Hayano, T., Miura, Y., Yamauchi, Y., Isobe, T., Takahashi, N.
  • 学会等名: HUPO 12th Annual Wold Congress-JHUPO 2013 Anual Joint Congress
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] ヒトリボソーム40Sサブユニット生合成におけるPARNタンパク質の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石川英明、泉川桂一、吉川治孝、礒辺俊明、高橋信弘（高橋信弘）
  • 学会等名: 第2回RIBOSOME MEETING
  • 発表場所: 東京、東京農工大学農学部
• [学会発表] 多種類の腫瘍細胞で高発現しているヒト細胞増殖因子LYARはリボソーム生合成を昂進している (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮澤直樹、吉川治孝、馬替恵美、石川英明、泉川桂一、照喜名悟朗、鈴木愛、藤山-中村沙理1、三浦豊、早野俊哉、礒辺俊明、渡辺亮、油谷裕幸、高橋信弘（高橋信弘）
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2012大会（10th JHUPO conference）
  • 発表場所: 東京、日本科学未来館
• [学会発表] 胃幽門毛細血管拡張症患者の自己抗体が認識するRNA helicase II/Guaのヒトリボソーム生合成における作用機序の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 安村大樹、吉川治孝、大嶋一史、Ben C. Valdez、高橋信弘（高橋信弘）
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2012大会（10th JHUPO conference）
  • 発表場所: 東京、日本科学未来館
• [学会発表] 癌抑制因子Arfの相互作用タンパク質CARFの細胞増殖における新規機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤慈子、石川英明、泉川桂一、高橋信弘（高橋信弘）
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2012大会（10th JHUPO conference）
  • 発表場所: 東京、日本科学未来館
• [学会発表] プロテオミクスの手法を用いた核小体タンパク質Nop52のヒトリボソーム生合成における役割の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉川治孝、川崎実由希、早野俊哉、泉川桂一、石川英明、山内芳雄、礒辺俊明、高橋信弘（高橋信弘）
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2012大会（10th JHUPO conference）
  • 発表場所: 東京、日本科学未来館
• [学会発表] ガン細胞に特異的なリボソーム合成促進因子をターゲットとした細胞増殖阻害物質探索法の開発
  • 著者名/発表者名: 泉川桂一、吉川治孝、石川英明、高橋信弘
  • 学会等名: 東京バイオマーカー・イノベーション技術組合 TOBIRA研究交流フォーラム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] リボヌクレオプロテオミクスによる疾患解析
  • 著者名/発表者名: 高橋信弘、石川英明、泉川桂一、中山洋、田岡万悟、礒辺俊明（高橋信弘）
  • 学会等名: 第8回臨床プロテオーム研究会
  • 発表場所: 東京、都市センターホテル
  • 招待講演
• [学会発表] プロテオミクスの手法を用いたヒト細胞におけるリボソーム生合成制御機構の解析
  • 著者名/発表者名: 高橋信弘（高橋信弘）
  • 学会等名: 明治薬科大学ハイテクリサーチセンター公開セミナー
  • 発表場所: 東京、明治薬科大学ハイテクリサーチセンター
  • 招待講演
• [備考] ガン細胞が増殖する原理を解明し、その根本的治療法を開発する研究
  • URL: http://www.tuat.ac.jp/~ntakahas/Takahashi_Lab_-TAT-/Research.html
• [備考] ガン細胞が増殖する原理を解明し、その根本的治療法を開発する研究
  • URL: http://www.tuat.ac.jp/~ntakahas/Takahashi_Lab_-TAT-/Research.html
• [産業財産権] 細胞増殖促進剤及び癌細胞増殖抑制剤の単離方法 (2016)
  • 発明者名: 宮澤直樹、高橋信弘、泉川桂一、石川英明、吉川治孝
  • 権利者名: 宮澤直樹、高橋信弘、泉川桂一、石川英明、吉川治孝
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-057432
  • 出願年月日: 2016-03-22
• [産業財産権] TDP-43細胞内存在量関連疾患の認定方法 (2013)
  • 発明者名: 泉川桂一、高橋信弘、他
  • 権利者名: 東京農工大学・首都大学東京
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-02-28
  • 外国