脳シナプス形成機構解明からの精神疾患関連分子標的探索

• 研究課題/領域番号: 24249014
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 立命館大学
• 研究代表者: 三品 昌美 立命館大学, 総合科学技術研究機構, 教授 (80144351)
• 連携研究者: 吉田 知之 富山大学, 大学院医学薬学研究部, 准教授 (90372367) ; 植村 健 信州大学, 医学部, 准教授 (00372368)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 45,110千円 (直接経費: 34,700千円、間接経費: 10,410千円); 2014年度: 14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円); 2013年度: 14,430千円 (直接経費: 11,100千円、間接経費: 3,330千円); 2012年度: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円)
• キーワード: 神経科学 / 脳神経疾患 / 遺伝子 / シナプス / 学習 / 知的障害 / 自閉症 / 統合失調症

研究成果の概要

グルタミン酸受容体GluRδ2 がneurexinの４量体化を促し、小脳皮質のシナプス形成を誘導することを明らかにした。知的障害と自閉症の原因分子であるIL1RAPL1の細胞内領域に結合するMcf2lとその下流のRhoA-ROCKシグナルが大脳皮質神経細胞のスパイン形成誘導に働くことを示した。また、IL-1RAcPもシナプス前部のPTPδと相互作用することにより興奮性シナプス形成を制御していることを見出した。さらに、IL1RAPL1-PTPδ複合体の結晶構造を解析し、PTPδに挿入されたmini-exonペプチドがIL1RAPL1との相互作用に重要であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Tolerance to ethanol intoxication after chronic ethanol: role of GluN2A and PSD-95 (2015)
  • 著者名/発表者名: Rachel Anne Daut, Erica Faye Busch, Jessica Ihne, Daniel Fisher, Masayoshi Mishina, Seth Grant, Marguerite Camp and Andrew Holmes
  • 雑誌名: Addiction Biology 巻: 20 号: 2 ページ: 259-262
  • DOI: 10.1111/adb.12110
  • 査読あり
• [雑誌論文] GluN2D-containing NMDA receptors mediate synaptic currents in hippocampal interneurons and pyramidal cells in juvenile mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Jakob von Engelhardt, Christina Bocklisch, Lars Toenges, Anne Herb, Masayoshi Mishina and Hannah Monyer
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 9
  • DOI: 10.3389/fncel.2015.00095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms of splicing-dependent trans-synaptic adhesion by PTPδ-IL1RAPL1/IL-1RAcP for synaptic differentiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamagata A., Yoshida, T., Sato, Y., Goto-Ito, S., Uemura, T., Maeda, A., Shiroshima, T., Iwasawa-Okamoto, S., Mori, H., Mishina, M., Fukai , S.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 6926-6926
  • DOI: 10.1038/ncomms7926
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL1RAPL1欠損マウスの表現型解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安村美里, 吉田知之, 三品昌美
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 145 ページ: 187-192
  • NAID: 130005061554
• [雑誌論文] Enhanced stability of hippocampal place representation caused by reduced magnesium block of NMDA receptors in the dentate gyrus (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Hayashi, Yoko Nabeshima, Katsunori Kobayashi, Tsuyoshi Miyakawa, Koichi Tanda, Keizo Takao, Hidenori Suzuki, Eisaku Esumi, Shigeru Noguchi, Yukiko Matsuda, Toshikuni Sasaoka, Tesuo Noda, Jun-ichi Miyazaki, Masayoshi Mishina, Kazuo Funabiki and Yo-ichi Nabeshima
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 7 号: 1 ページ: 44-44
  • DOI: 10.1186/1756-6606-7-44
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysophospholipid acyltransferases mediate phosphatidylcholine diversification to achieve the physical properties required in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Harayama, Miki Eto, Hideo Shindou, Yoshihiro Kita, Eiji Otshubo, Daisuke Hishikawa, Satoshi Ishii, Kenji Sakimura, Masayoshi Mishina and Takao Shimizu
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 20 号: 2 ページ: 295-305
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2014.05.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Opposing role of NMDA receptor GluN2B and GluN2D in somatosensory development and maturation (2014)
  • 著者名/発表者名: Miwako Yamasaki, Rieko Okada, Chihiro Takasaki, Shima Toki, Rie Natsume, Kenji Sakimura, Masayoshi Mishina, Tetsuo Shirakawa and Masahiko Watanabe
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 34 号: 35 ページ: 11534-11548
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1811-14.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of GluN2A-containing NMDA receptors impairs extra-dimensional set-shifting (2014)
  • 著者名/発表者名: Kristin Marquardt, Monica Saha, Masayoshi Mishina, Jared W. Young and Jonathan L. Brigman
  • 雑誌名: Genes, Brain and Behavior 巻: 13 号: 7 ページ: 611-617
  • DOI: 10.1111/gbb.12156
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL1RAPL1 knockout mice show learning deficiency, memory decline, hyperactivity and reduced anxiety-like behaviours. (2014)
  • 著者名/発表者名: Misato Yasumura, Tomoyuki Yoshida, Maya Yamazaki, Manabu Abe, Rie Natsume, Kouta Kanno, Takeshi Uemura, Keizo Takao, Kenji Sakimura, Takefumi Kikusui, Tsuyoshi Miyakawa, Masayoshi Mishina
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4: 6613 号: 1 ページ: 6613-6613
  • DOI: 10.1038/srep06613
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Striatal dopamine D1 receptor is essential for contextual fear conditioning (2014)
  • 著者名/発表者名: Masaru Ikegami, Takeshi Uemura, Ayumi Kishioka, Kenji Sakimura and Masayoshi Mishina
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 4 号: 1 ページ: 3976-3976
  • DOI: 10.1038/srep03976
  • NAID: 120007100114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Consolidation of auditory fear memories formed by weak unconditioned stimuli requires NMDA receptor activation and de novo protein synthesis in the striatum. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ayumi Kishioka, Takeshi Uemura, Fumiaki Fukushima and Masayoshi Mishina
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 6 号: 1
  • DOI: 10.1186/1756-6606-6-17
  • NAID: 120007100115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock3 interaction with a glutamate-receptor NR2D subunit protects neurons from excitotoxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Ning Bai, Hideki Hayashi, Tomomi Aida, Kazuhiko Namekata, Takayuki Harada, Masayoshi Mishina and Kohichi Tanaka
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 6 号: 1 ページ: 22-22
  • DOI: 10.1186/1756-6606-6-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL1RAPL1 associated with mental retardation and autism regulates the formation and stabilization of glutamatergic synapses of cortical neurons through RhoA signaling pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Hayashi, Tomoyuki Yoshida, Moonjin Ra, Ryo Taguchi and Masayoshi Mishina
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 6 ページ: e66254-e66254
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of convergent activation of glutamatergic and dopaminergic systems in the nucleus accumbens in the development of methamphetamine psychosis and dependence (2013)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Miyazaki, Yukihiro Noda, Akihiro Mouri, Kazuto Kobayashi, Masayoshi Mishina, Toshitaka Nabeshima and Kiyofumi Yamada
  • 雑誌名: International Journal of Neuropsychopharmacology 巻: 16 号: 6 ページ: 1341-1350
  • DOI: 10.1017/s1461145712001356
  • 査読あり
• [雑誌論文] NMDA receptor subunits have different roles in NMDA-induced neurotoxicity in the retina (2013)
  • 著者名/発表者名: Ning Bai, Tomomi Aida, Michiko Yanagisawa, Sayaka Katou, Kenji Sakimura, Masayoshi Mishina and Kohichi Tanaka
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 6 号: 1 ページ: 34-34
  • DOI: 10.1186/1756-6606-6-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synapse formation in the brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Mishina, Tomoyuki Yoshida, Misato Yasumura and Takeshi Uemura
  • 雑誌名: Cortical Development: Neural Diversity and Neocortical Organization 巻: 1 ページ: 229-247
  • DOI: 10.1007/978-4-431-54496-8_11
  • ISBN: 9784431544951, 9784431544968
• [雑誌論文] Phenotypic characterization of orofacial movement topography in mutants with disruption of amino acid mechanisms: glutamate N2A/B/D [GluRε1/2/4] subtypes and the GABA synthesizing enzyme GAD65 (2013)
  • 著者名/発表者名: Katsunori Tomiyama, Risako Kato, Yaeko Hara, Masayuki Kobayashi, Masayoshi Mishina, Yuchio Yanagawa, Anthony Kinsella, Noriaki Koshikawa and John L. Waddington
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 250 ページ: 743-754
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2013.07.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the N-methyl-D-aspartate receptor GluN2D subunit in phencyclidine-induced motor impairment, gene expression, and increased Fos immunoreactivity (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideko Yamamoto, Etsuko Kamegaya, Wakako Sawada, Ryota Hasegawa, Toshifumi Yamamoto, Yoko Hagino, Yukio Takamatsu, Kazuhide Imai, Hisashi Koga, Masayoshi Mishina and Kazutaka Ikeda
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 6 号: 1 ページ: 56-56
  • DOI: 10.1186/1756-6606-6-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] robing the modulation of acute ethanol intoxication by pharmacological manipulation of the NMDAR glycine coagonist site (2013)
  • 著者名/発表者名: Lauren Debrouse, Benita Hurd, Carly Kiselycznyk, Aaron Plitt, Alyssa Todaro, Masayoshi Mishina, Seth Grant, Marguerite Camp, Ozge Gunduz Cinar and Andrew Holmes
  • 雑誌名: Alcoholism: Clinical and Experimental Research 巻: 37 号: 2 ページ: 223-233
  • DOI: 10.1111/j.1530-0277.2012.01922.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-dependent dystonia in striatal Gγ7 deficient mice is reversed by the dopamine D2 receptor agonist pramipexole (2013)
  • 著者名/発表者名: Keita Sasaki, Tatsuro Yamasaki, Idowu O Omotuyi, Masayoshi Mishina and Hiroshi Ueda
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 124 号: 6 ページ: 844-854
  • DOI: 10.1111/jnc.12149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-1 receptor accessory protein organizes neuronal synaptogenesis as a cell adhesion molecule (2012)
  • 著者名/発表者名: T.Yoshida
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 32 号: 8 ページ: 2588-2600
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4637-11.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] GluRδ2 assembles four neurexins into trans-synaptic triad to trigger synapse formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Lee, S., Uemura, T., Yoshida, T., Mishina, M.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 32 号: 13 ページ: 4688-4701
  • DOI: 10.1523/jneurosci.5584-11.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism of parallel fiber-Purkinje cell synapse formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Mishina, Takeshi Uemura, Misato Yasumura and Tomoyuki Yoshida
  • 雑誌名: Frontiers in Neural Circuits 巻: 6 ページ: 90-90
  • DOI: 10.3389/fncir.2012.00090
  • 査読あり
• [学会発表] Re-assessment of mitochondrial biogenesis-related signaling pathways in neurons (2014)
  • 著者名/発表者名: Takumi Yokokawa, Naoko Morimura, Masayoshi Mishina, Hidekazu Tanaka, Takashi Fujita, Nobumasa Iwanaka, Tatsuya Hayashi, Takeshi Hashimoto
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-11-27
• [学会発表] Striatal dopamine D1 receptor is essential for contextual fear conditioning (2014)
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Mishina, Masaru Ikegami, Takeshi Uemura, Ayumi Kishioka and Kenji Sakimura
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] Manipulating critical period by controlling synaptic GluN2B: live imaging of corticospinal axons (2014)
  • 著者名/発表者名: Isoo Noriko, Ohno Takae, Isowaki Mutsumi, Murabe Naoyuki, Masayoshi Mishina and Sakurai Masaki
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] Developmental change in GluN2B and critical period for corticospinal synapse (2014)
  • 著者名/発表者名: Isowaki Mutsumi, Ohno Takae, Isoo Noriko, Fukuda Satoshi, Masayoshi Mishina and Sakurai Masaki
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] Synapse formation in the brain and developmental disorders
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Mishina
  • 学会等名: The 12th Meeting of Asia Pacific Federation of Pharmacologists
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 招待講演
• [学会発表] Negative emotional states in the GluN2D subunit knockout mice
  • 著者名/発表者名: Hideko Yamamoto, Etsuko Kamegaya, Yoko Hagino, Yukio Takamatsu, Toshifumi Yamamoto, Masayoshi Mishina, Kazutaka Ikeda
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, California, USA
• [学会発表] IL1RAPL1 regulates the formation and stabilization of glutamatergic synapses of cortical neurons through RhoA signaling pathway
  • 著者名/発表者名: Takashi Hayashi, Tomoyuki Yoshida, Masayoshi Mishina
  • 学会等名: The 36th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 京都府、国立京都国際会館
• [学会発表] Behavioral phenotypes of IL1RAPL1 knockout mice
  • 著者名/発表者名: Misato Yasumura, Tomoyuki Yoshida, Keizo Takao, Maya Yamazaki, Manabu Abe, Takeshi Uemura, Tsuyoshi Miyakawa, Kenji Sakimura and Masayoshi Mishina
  • 学会等名: The 36th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 京都府、国立京都国際会館
• [学会発表] Phenotypic analysis of IL1RAPL1 knockout mice
  • 著者名/発表者名: Misato Yasumura and Masayoshi Mishina
  • 学会等名: The 87th Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society
  • 発表場所: 宮城県、仙台国際センター
• [学会発表] Is it possible to manipulate the critical period?
  • 著者名/発表者名: Takae Ohno, Mutsumi Takewaki, Noriko Isono, Naoyuki Murabe, Hitoshi Maeda, Satoshi Fukuda, Masayoshi Mishina and Masaki Sakurai
  • 学会等名: The 35th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 愛知県、名古屋国際会議場
• [学会発表] Interleukin-1 receptor accessory protein functions as a neuronal cell adhesion molecule to organize synaptogenesis.
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Yoshida, Tomoko Shiroshima, Sung-Jin Lee, Misato Yasumura, Takeshi Uemura, Xigui Chen, Yoichiro Iwakura and Masayoshi Mishina
  • 学会等名: The 35th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 愛知県、名古屋国際会議場
• [学会発表] GluRδ2 regulates synapse formation by clustering four neurexins through triad formation.
  • 著者名/発表者名: Takeshi Uemura, Sung-Jin Lee, Tomoyuki Yoshida and Masayoshi Mishina
  • 学会等名: The 35th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 愛知県、名古屋国際会議場
• [学会発表] Closure of the critical period in developmental corticospinal plasticity could be regulated by the synaptic expression levels of GluN2B-subunit containing NMDA receptors.
  • 著者名/発表者名: Noriko Isono, Takae Ohno, Mutsumi Isowaki, Naoyuki Murabe, Masayoshi Mishina and Masaki Sakurai
  • 学会等名: The 35th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 愛知県、名古屋国際会議場
• [学会発表] IL1RAPL1 associated with mental retardation and autism regulates the formation and stabilization of glutamatergic synapses of cortical neurons through RhoA signaling pathway
  • 著者名/発表者名: Takashi Hayashi, Tomoyuki Yoshida, Masayoshi Mishina
  • 学会等名: The 86 th Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society
  • 発表場所: 福岡県、福岡国際会議場
• [図書] 分子脳科学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三品昌美、高橋良輔、虫明元、小林和人、橋本浩一、河崎弘志、山口正洋、伊藤誠二、松崎政紀、喜田聡、饗場篤、岩坪威、齊藤尚亮、上田泰己、山中章弘、尾崎紀夫、功刀浩、内匠透、池田和隆、大隅典子、影山龍一郎、吉田知之、杉山清佳他
  • 総ページ数: 312
  • 出版者: 化学同人