細胞内亜鉛シグナル解析と疾患との関連

• 研究課題/領域番号: 24249028
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 平野 俊夫 大阪大学, その他部局等, 学長 (40136718)
• 研究分担者: 村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514) ; 深田 俊幸 独立行政法人理化学研究所, アレルギー科学総合研究センター, 研究員 (70373363) ; 西田 圭吾 独立行政法人理化学研究所, アレルギー科学総合研究センター, 研究員 (80360618) ; 山崎 哲 独立行政法人理化学研究所, アレルギー科学総合研究センター, 研究員 (30392161)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 46,020千円 (直接経費: 35,400千円、間接経費: 10,620千円); 2014年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2013年度: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2012年度: 19,630千円 (直接経費: 15,100千円、間接経費: 4,530千円)
• キーワード: 亜鉛シグナル / 自己免疫疾患 / 炎症回路 / MTF1 / カスペース / 細胞内亜鉛信号 / 免疫反応 / 亜鉛恒常性

研究成果の概要

亜鉛は必須微量元素のひとつであり、さまざまな分子の機能に不可欠であることが知られているが、細胞内外の亜鉛レベルの調節機構はあまりよく理解されていない。申請者は、インターロイキン-6およびそのシグナル伝達経路の生理機能を研究する過程で、亜鉛が細胞内のセカンドメッセンジャーとして機能することを発見し、「亜鉛シグナル」の分野を開拓した。本申請では、亜鉛シグナルを司る亜鉛結合タンパク質や亜鉛トランスポーターのノックアウトマウスを利用して亜鉛シグナルの分子機構および生理機能を包括的に解明した。

研究成果

• [雑誌論文] Zinc-binding metallothioneins are key modulators of IL-4 production by basophils (2015)
  • 著者名/発表者名: Ugajin T, Nishida K, Yamasaki S, Suzuki J, Mita M, Kubo M, Yokozeki H, Hirano T
  • 雑誌名: Mol Immunol 巻: 66 号: 2 ページ: 180-188
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2015.03.002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Temporal expression of growth factors triggered by epiregulin regulates inflammation development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada, M., Kamimura, D., Arima, Y., Kohsaka, H., Nakatsuji, Y., Nishida, M., Atsumi, T., Meng, J., Bando, H., Singh, R., Sabharwal, L., Jiang, J. J., Kumai, N., Miyasaka, N., Sakoda, S., Yamauchi-Takihara, K., Ogura, H., Hirano, T. & Murakami, M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 194 号: 3 ページ: 1039-1046
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400562
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Revisiting the 1986 molecular cloning of interleukin 6. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirano T
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 5 ページ: 456-456
  • DOI: 10.3389/fimmu.2014.00456
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inflammation Amplifier, a New Paradigm in Cancer Biology (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsumi T, Singh R, et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 74 号: 1 ページ: 8-14
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-2322
  • 査読あり
• [雑誌論文] The reverse-direction method links mass experimental data to human diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogura, H., Atsumi, T., Bando, H., Sabharwal, L., Yamada, M., Jiang, J. J., Nakamura, A., Arima, Y., Kamimura, D. & Murakami, M
  • 雑誌名: Archivum immunologiae et therapiae experimentalis 巻: 62 号: 1 ページ: 41-45
  • DOI: 10.1007/s00005-013-0255-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Early pathological alterations of lower lumber cords detected by ultra-high field MRI in a mouse multiple sclerosis model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori, Y, M. Murakami, Y. Arima, D. Zhu, Y. Terayama, Y. Komai, Y. Nakatsuji, D. Kamimura, and Y. Yoshioka
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 26 号: 2 ページ: 93-101
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt044
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The gateway theory : bridging neural and immune interactions in the CNS (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamimura D, Yamada M, Harada M, et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 7 ページ: 204-204
  • DOI: 10.3389/fnins.2013.00204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reverse direction method: A possible tool to link animal models with corresponding human diseases and disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Singh, R., T Atsumi, H Bando, M Harada, A Nakamura, M Yamada, J-J Jiang, H Suzuki, K Katsunuma, T Nodomi, D Kamimura, H Ogura, M Murakami.
  • 雑誌名: Int. J. Genomic Med. 巻: 1 ページ: 106-106
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Gate Theory Explains Regional Neural Regulation of Activated T cells Entering the Central Nervous System. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., M Yamada, L Sabharwal, H Ogura, Y Okuyama, A Nakamura, T Atsumi, Y Arima, M Murakami.
  • 雑誌名: Journal of Clinical & Cellular Immunology 巻: 4 号: 04 ページ: 156-156
  • DOI: 10.4172/2155-9899.1000156
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Gate Theory: How Regional Neural Activation Creates a Gateway for Immune Cells via an Inflammation Amplifier. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogura H, Y. Arima, D. Kamimura, M Murakami
  • 雑誌名: Biomedical J 巻: 36 号: 6 ページ: 269-273
  • DOI: 10.4103/2319-4170.113187
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of Immune Cell Infiltration into the CNS by Regional Neural Inputs Explained by the Gate Theory. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arima Y, D. Kamimura, L. Sabharwal, M. Yamada, H. Bando, H. Ogura, T. Atsumi and M Murakami.
  • 雑誌名: Mediators of Inflammation 巻: 898165 ページ: 8-16
  • DOI: 10.1155/2013/898165
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Disease-Association Analysis of an Inflammation-Related Feedback Loop. (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Harada M, Kamimura D
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 3 号: 3 ページ: 946-59
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.01.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoimmune disorder phenotypes in HVCN1 gene deficient mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Tojo A, Okochi Y, Miyawaki N, Kamimura D, Yamaguchi A, Murakami M, Okamura Y.
  • 雑誌名: Biochem J 巻: 450 号: 2 ページ: 295-301
  • DOI: 10.1042/bj20121188
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-6 amplifier activation in epithelial regions of bronchi after allogeneic lung transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lee, J.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] ZIP14 and DMT1 in the liver, pancreas, and heart are differentially regulated by iron deficiency and overload: implications for tissue iron uptake in iron-related disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Nam, H, C-Y. Wang, L. Zhang, W. Zhang, S. Hojyo, T. Fukada, and M. Knutson
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 未定 号: 7 ページ: 1049-1057
  • DOI: 10.3324/haematol.2012.072314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zinc signal: a new player in osteobiology (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukada T, Hojyo S, Furuichi T.
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: 31 号: 2 ページ: 129-135
  • DOI: 10.1007/s00774-012-0409-6
  • NAID: 10031168847
  • 査読あり
• [雑誌論文] ENTPDase7 controls Th17 cell responses through regulation of luminal ATP in the small intestine. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kusu, T., et al.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 190 号: 2 ページ: 774-783
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1103067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vaccination with antigen-transfected, NKT cell ligand-loaded, human cells elicits robust in situ immune responses by dendritic cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Mizuno T, Shinga J, Asakura M, Kakimi K, Ishii Y, Masuda K, Maeda T, Sugahara H, Sato Y, Matsushita H, Nishida K, Hanada K, Dorrie J, Schaft N, Bickham K, Koike H, Ando T, Nagai R, Fujii S.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 73(1) 号: 1 ページ: 62-73
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-0759
  • 査読あり
• [雑誌論文] EAEと血液脳関門 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: in press
• [雑誌論文] A novel role of the L-type calcium channelα1D subunit as a gatekeeper for intracellular zinc signaling : Zinc wave. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki S, et al.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: (in Press) 号: 6 ページ: 3488-3495
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039654
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-6 amplifier, NF-κB-triggered positive feedback for IL-6 signaling, in grafts is involved in allogeneic rejection responses. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lee J
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 189 号: 4 ページ: 1928-1936
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1103613
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Molecular Mechanisms of Chronic Inflammation Development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M.
  • 雑誌名: Front. Immunol. 巻: 3 ページ: 323-323
  • DOI: 10.3389/fimmu.2012.00323
  • 査読あり
• [雑誌論文] The pathological and physiological roles of IL-6 amplifier activation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M.
  • 雑誌名: Int. J. Biol. Sci. 巻: 8 号: 9 ページ: 267-1280
  • DOI: 10.7150/ijbs.4828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of P1-Runx1 in mouse basophil development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mukai K.
  • 雑誌名: Circulation Journal. 巻: 76 ページ: 2031-2040
  • 査読あり
• [雑誌論文] 細胞性免疫(T細胞免疫) (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 雑誌名: 免疫学コア講義 巻: - ページ: 113-120
• [雑誌論文] IL-6と受容体系経路 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃、有馬康伸、平野俊夫
  • 雑誌名: 日本臨床増刊号 巻: - ページ: 192-206
• [雑誌論文] IL-6と受容体経路 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: -
• [学会発表] 炎症回路の神経制御とリンパ球に与える影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第39回日本リンパ学会総会
  • 発表場所: お茶の水ソラシティーカンファレンスセンター（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-03-27 – 2015-03-29
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症回路と慢性炎症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第120回日本解剖学会・第92回日本生理学会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
  • 招待講演
• [学会発表] Regional neural regulation of inflammation amplifier (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: Cytokines Down Under 2014: From Bench to Beyond
  • 発表場所: Melbourne Convention & Exhibition Center (オーストラリア、メルボルン)
  • 年月日: 2014-10-26 – 2014-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] Local neural activation enhances inflammation responses (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 理研IMS-日本免疫学会合同国際シンポジウム2014
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-06-26 – 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 血液脳関門に存在する免疫細胞の侵入口の発見とその形成機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学医学部フラテホール（北海道札幌市）
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] Local neural pathway and a gateway for pathogenic T cells in the CNS (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: Symposium 2012 Annual meeting of Japanese society for immunology
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫アレルギーとZn(亜鉛)
  • 著者名/発表者名: 平野俊夫
  • 学会等名: 皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会
  • 発表場所: 軽井沢プリンスホテル
  • 招待講演
• [学会発表] The roles of IL-6 amplifier in autoimmune diseases
  • 著者名/発表者名: 平野俊夫
  • 学会等名: CREST「免疫機構」領域－CREST/さきがけ「慢性炎症」領域合同国際シンポジウム
  • 発表場所: 一橋記念講堂(東京)
  • 招待講演
• [学会発表] 亜鉛シグナルと成長・骨代謝
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第66回日本栄養・食糧学会大会 シンポジウム
  • 発表場所: 東北大学他
  • 招待講演
• [学会発表] 『亜鉛シグナル』：全身成長と骨代謝に関わる新しいシグナル伝達機構
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第12回日本抗加齢医学会・総会 シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 亜鉛シグナル研究とメタロミクス：その可能性・期待・課題について
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第23回日本微量元素学会学術大会 ワークショップ
  • 発表場所: シェーンバッハ・サボー
  • 招待講演
• [学会発表] 新規エーラス・ダンロス症候群に関わる亜鉛トランスポーターZIP13の生化学的解析 -ヒトZIP13蛋白質はホモ２量体を形成する
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第23回日本微量元素学会学術大会 リサーチシンポジウム１
  • 発表場所: シェーンバッハ・サボー
  • 招待講演
• [学会発表] 亜鉛トランスポーター、ZnT5/Slc39a5は遅延型アレルギー、接触性皮膚炎反応に重要である
  • 著者名/発表者名: 西田圭吾
  • 学会等名: 第23回日本微量元素学術集会 リサーチシンポジウム
  • 発表場所: シェーンバッハ・サボー
  • 招待講演
• [学会発表] L型カルシウムチャネルによる細胞内亜鉛シグナル伝達と免疫反応
  • 著者名/発表者名: 山崎哲
  • 学会等名: 第７回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 京都大学農学部
• [学会発表] メタロチオネイン（MT）による好塩基球のIL-4産生制御
  • 著者名/発表者名: 宇賀神つかさ
  • 学会等名: 第62回日本アレルギー学術秋季学術大会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] Metallothionein (MT) regulates IL-4 production from basophil
  • 著者名/発表者名: 賀神つかさ
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会総会 ワークショップ
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] LTCC-mediated intracellular Zn signaling positively regulates cytokine production in mast cells
  • 著者名/発表者名: Yamasaki S.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会総会 ワークショップ
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] Zinc signal: A new regulatory system in bone and immunity
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会 シンポジウム
  • 発表場所: 福岡国際会議場他
• [学会発表] 細胞内亜鉛シグナルによるマスト細胞活性化と炎症反応
  • 著者名/発表者名: 山崎哲
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会 シンポジウム
  • 発表場所: 福岡国際会議場他
  • 招待講演
• [学会発表] Zinc signal: the action of Zn ion controlling cellular and physiological events
  • 著者名/発表者名: 深田俊幸
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会 シンポジウム
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [図書] Cytokine Frontiers: Regulation of Immune Responses in Health and Disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamimura D.
  • 出版者: IL-6 and inflammatory diseases.