希少難治性炎症疾患に対する新規作用機序治療薬開発

• 研究課題/領域番号: 24249033
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 宮田 敏男 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10222332)
• 研究分担者: 段 孝 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (00512451)
• 連携研究者: 市村 敦彦 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (10609209)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 44,850千円 (直接経費: 34,500千円、間接経費: 10,350千円); 2014年度: 14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円); 2013年度: 14,300千円 (直接経費: 11,000千円、間接経費: 3,300千円); 2012年度: 15,990千円 (直接経費: 12,300千円、間接経費: 3,690千円)
• キーワード: 薬理学 / 生理活性 / 生体分子

研究成果の概要

治療法がない希少難治性炎症疾患群に対して、有効で安全な治療薬としてのPAI-1阻害薬の適応疾患を特定する研究を進めた。臍帯血移植における骨髄再生促進作用を見出し、医師主導第Ⅰ相試験を終了した。また、多発性硬化症における薬効を確認し、非臨床安全性試験を実施した。
さらに、卵巣細胞癌由来の細胞株においてPAI-1を抑制した結果、細胞周期が停止し、G2/M期の細胞の割合の増加とアポトーシスにより細胞増殖が抑制されることを見出した。また、PAI-1阻害薬の肺線維症に対する効果の評価をブレオマイシン誘発肺線維症モデルマウスで検討し、肺ハイドロキシプロリン量を有意な減少させることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Podocyte injury-driven intracapillary plasminogen activator inhibitor type 1 accelerates podocyte loss via uPAR-mediated β1-integrin endocytosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi N, Ueno T, Ohashi K, Yamashita H, Takahashi Y, Sakamoto K, Manabe S, Hara S, Takashima Y, Dan T, Pastan I, Miyata T, Kurihara H, Matsusaka T, Reiser J, Nagata M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 308・6 号: 6 ページ: F614-F626
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00616.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of plasminogen activator inhibitor-1 is a potential therapeutic strategy in ovarian cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mashiko S, Kitatani K, Toyoshima M, Ichimura A, Dan T, Usui T, Ishibashi M, Shigeta S, Nagase S, Miyata T, Yaegashi N.
  • 雑誌名: Cancer Biol Ther. 巻: 16 ページ: 253-260
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small Molecule Inhibitors of PAI-1 TM5275 and TM5441 Elicit Anti-Angiogenic and Anti-tumorigenic. (2015)
  • 著者名/発表者名: Placencio VR, Ichimura A, Miyata T, DeClerck YA.
  • 雑誌名: Journal Molecular Cancer Therapeutics. 巻: 掲載確定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitric oxide prevents alveolar senescence and emphysema in a mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: Boe AE, Eren M, Morales-Nebreda L, Murphy SB, Budinger GR, Mutlu GM, Miyata T, Vaughan DE.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasminogen Activator Inhibitor-1 Antagonist TM5484 Attenuates Demyelination and Axonal Degeneration in a Mice Model of Multiple Sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Pelisch N, Dan T, Ichimura A, Sekiguchi H, Vaughan DE, van Ypersele C, Miyata T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 掲載確定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug discovery in renal disease--towards a more efficient framework. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyata T, Ando T, Hiragi H, Watanabe K, Yamamoto F, Vaughan DE, Kurokawa T, Oshima Y, van Ypersele de Strihou C, Takeuchi M.
  • 雑誌名: Nat Rev Nephrol. 巻: 10 号: 5 ページ: 290-296
  • DOI: 10.1038/nrneph.2014.36
  • 査読あり
• [雑誌論文] PAI-1-regulated extracellular proteolysis governs senescence and survival in Klotho mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Eren M, Boe AE, Murphy SB, Place AT, Nagpal V, Morales-Nebreda L, Urich D, Quaggin SE, Budinger GR, Mutlu GM, Miyata T, Vaughan DE.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 13 号: 19 ページ: 7090-7095
  • DOI: 10.1073/pnas.1321942111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Plasminogen Activator Inhibitor Type-1 Activity Enhances Rapid and Sustainable Hematopoietic Regeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ibrahim AA, Yahata T, Onizuka M, Dan T, van Ypersele de Strihou C, Miyata T, Ando K.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 32 ページ: 946-958
  • 査読あり
• [雑誌論文] A smoll molecule inhibitor to plasminogen activator inhibitor 1 inhibits macrophage migration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichimura A, Matsumoto S, Suzuki S, Dan T, Yamaki S, Sato Y, Kiyomoto H, Ishii N, Okada K, Matsuo O, Hou FF, Vaughan DE, van Ypersele de Strihou S, Miyata T.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 33 号: 5 ページ: 935-942
  • DOI: 10.1161/atvbaha.113.301224
  • 査読あり
• [雑誌論文] TM5275prolongs secreted tissue plasminogen activator retention and enhancesfibrinolysis on vascular endothelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasui H, Suzuki Y, Sano H, Suda T, Chida K, Dan T, Miyata T, Urano T
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: ## 号: 1 ページ: 100-105
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2013.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] The PAI-1 antagonist TM5441 attenuates L-NAME-induced hypertension and vascular senescence (2013)
  • 著者名/発表者名: Boe A, Eren M, Murphy S, Kamide1 C, Ichimura A, Terry D, McAnally D, Smith LH, Miyata T, Vaughan DE
  • 雑誌名: Circulation 巻: 128 号: 21 ページ: 2318-2324
  • DOI: 10.1161/circulationaha.113.003192
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kidney failure: aims for the next 10 years and barriers to success (2013)
  • 著者名/発表者名: Remuzzi G, Benigni A, Finkelstein FO, Grunfeld JP, Joly D, Katz I, Liu ZH, Miyata T, Perico N, Rodriguez-Iturbe B, Antiga L, Schaefer F, Schieppati A, Schrier RW, Tonelli M
  • 雑誌名: Lancet 巻: 382 号: 9889 ページ: 353-362
  • DOI: 10.1016/s0140-6736(13)60438-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diabetic nephropathy: are there new and potentially promising therapies targeting oxygen biology? (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyata T, Suzuki N, van Ypersele de Strihou C
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 84 号: 4 ページ: 693-702
  • DOI: 10.1038/ki.2013.74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal failure worldwide: what we want to achieve in 10 year time and which barriers to overcome (2013)
  • 著者名/発表者名: Giuseppe Remuzzi
  • 雑誌名: Lancet 巻: 掲載確定
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Small Molecule Inhibitor to Plasminogen Activator Inhibitor 1 Inhibits Macrophage Migration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichimura A
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 掲載確定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic value of small molecule inhibitor to plasminogen activator inhibitor-1 for lung fibrosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Huang WT
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 46 号: 1 ページ: 87-95
  • DOI: 10.1165/rcmb.2011-0139oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of PAI-1 induces neutrophil-driven neoangiogenesis and promotes tissue regeneration via production of angiocrine factors in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiko Tashiro, Chiemi Nishida, Kaori Sato-Kusubata, Makiko Ohki-Koizumi, Makoto Ishihara, Aki Sato, Ismael Gritli, Hiromitsu Komiyama, Yayoi Sato, Takashi Dan, Toshio Miyata, Ko Okumura, Yuichi Tomiki, Kazuhiro Sakamoto, Hiromitsu Nakauchi, Beate Heissig, and Koichi Hattori.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 26 ページ: 6382-6393
  • DOI: 10.1182/blood-2011-12-399659
  • 査読あり
• [学会発表] PAI-1分子: 新たな役割と臨床応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮田敏男
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: さっぽろ芸文館（札幌市）
• [学会発表] 大学からの創薬：現状と課題 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮田敏男
  • 学会等名: 第52回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 東北大学川内北キャンパス（仙台市）
• [学会発表] アカデミア発創薬: 意義と課題 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮田敏男、糸川昌成
  • 学会等名: 第23回日本臨床精神神経薬理学会、第43回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄市）
• [学会発表] アカデミアからの新薬開発：意義と現状 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮田敏男
  • 学会等名: APSTJ2025WGシンポジウム（日本薬剤学会）
  • 発表場所: UDX Gallery NEXT（秋葉原、東京）
• [学会発表] Generation of Glyoxalase 1-deficient mouse (2012)
  • 著者名/発表者名: Atsuhiko Ichimura
  • 学会等名: 11th International Symposium on the Maillard Reaction
  • 発表場所: Nancy, France
• [学会発表] 大学からの創薬：現状と課題
  • 著者名/発表者名: 宮田敏男
  • 学会等名: 日本薬剤学会題27年会
  • 発表場所: 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] 腎臓病学からの発信～先端創薬と早期探索臨床研究～
  • 著者名/発表者名: 宮田敏男
  • 学会等名: 旭川慢性
  • 発表場所: 旭川
  • 招待講演