エピジェネティック異常による造血器腫瘍発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24249054
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 岩間 厚志 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70244126)
• 研究分担者: 指田 吾郎 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別招聘準教授 (70349447)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 44,980千円 (直接経費: 34,600千円、間接経費: 10,380千円); 2014年度: 12,220千円 (直接経費: 9,400千円、間接経費: 2,820千円); 2013年度: 15,470千円 (直接経費: 11,900千円、間接経費: 3,570千円); 2012年度: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
• キーワード: エピジェネティクス / 造血器腫瘍 / ポリコーム群遺伝子 / 骨髄異形成症候群 / 骨随異形成症候群 / ポリコーム群複合体

研究成果の概要

ポリコーム遺伝子Ezh2がマウス急性白血病モデルにおいて白血病幹細胞の維持と分化抑制に機能することを明らかにした (Blood 120:1107, 2012)。一方で、実際骨髄球系腫瘍で機能喪失型変異が認められるEzh2遺伝子をマウスで欠損させるとMDS/MPNあるいはMDSを発症すること、Tet2変異やRUNX1変異と合わせると、その病態が優位に促進されることを確認し (J Exp Med 210:2627, 2013; Nat Commun 5:4177, 2014)、EZH2機能不全のMDS, MDS/MPNにおける病因論的意義を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Histone acetylation mediated by Brd1 is crucial for Cd8 gene activation during early thymocyte development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y, Wang C, Miyagi S, Saraya A, Hosokawa H, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Negishi M, Sashida G, Naito T, Ishikura T, Onodera A, Nakayama T, Tenen DG, Yamaguchi N, Koseki H, Taniuchi I, Iwama A.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 18 号: 1 ページ: 5872-5882
  • DOI: 10.1038/ncomms6872
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ezh2 loss promotes development of myelodysplastic syndrome but attenuates its predisposition to leukemic transformation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sashida, G., Harada, H., Matsui, H., Oshima, M., Yui, M., Harada, Y., Tanaka, S., Mochizuki-Kashio, M., Wang, C., Saraya, A., Muto, T., Hayasi, Y., Suzuki, K., Nakajima, H., Inaba, T., Koseki, H., Huang, G., Kitamura, T. and Iwama, A.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 5 号: 1 ページ: 5177-5177
  • DOI: 10.1038/ncomms5177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MDS with extramedullary erythroid hyperplasia induced by loss of Tet2 in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Muto T, Sashida G, Hasegawa N, Nakaseko C, Yokote K, Shimoda K and Iwama A.
  • 雑誌名: Leukemia and Lymphoma 巻: 17 号: 21 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1182/blood-2013-12-544544
  • 査読あり
• [雑誌論文] The TIF1β-HP1 System Maintains Transcriptional Integrity of Hematopoietic Stem Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyagi S, Koide S, Saraya A, Wendt GR, Oshima M, Konuma T, Yamazaki S, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Wang C, Chiba T, Kitabayashi I, Nakauchi H, Iwama A.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: 2 号: 2 ページ: 145-52
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2013.12.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Concurrent loss of Ezh2 and Tet2 cooperates in the pathogenesis of myelodysplastic disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muto T, Sashida G, Oshima M, Wendt GR, Mochizuki-Kashio M, Nagata Y, Sanada M, Miyagi S, Saraya A, Kamio A, Nagae G, Nakaseko C, Yokote K, Shimoda K, Koseki H, Suzuki Y, Sugano S, Aburatani H, Ogawa S, Iwama A.
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 210(12) 号: 12 ページ: 2627-39
  • DOI: 10.1084/jem.20131144
  • 査読あり
• [雑誌論文] RUNX1/AML1 mutant collaborates with BMI1 overexpression in the development of human and murine myelodysplastic syndromes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada Y
  • 雑誌名: Blood 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ezh2 augments leukemogenecity by reinforcing differentiation blockage in acute myeloid leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S
  • 雑誌名: Blood 巻: 120 号: 5 ページ: 1107-17
  • DOI: 10.1182/blood-2011-11-394932
  • 査読あり
• [学会発表] Epigenetic Regulation of Hematopoiesis and disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: Keystone Symposia on "Hematopoiesis"
  • 発表場所: Colorado, U.S.A.
  • 年月日: 2015-02-22 – 2015-02-27
  • 招待講演
• [学会発表] Role of polycomb group genes in hematological malignancies (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: International Conference on the 19th Annual Meeting of Korean Society of Cancer Prevention
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2014-12-12 – 2014-12-13
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic regulation of hematopoietic stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: International Forum on Stem Cells
  • 発表場所: Tianjin, China
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-03
  • 招待講演
• [学会発表] Stem cell maintenance and amplification (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪府大阪市
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] Role of polycomb group genes in the pathogenesis of myeloid malignancies (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwama
  • 学会等名: EMBO Workshop "Stem Cells and Epigenetics in Cancer"
  • 発表場所: Hong Kong, China
  • 年月日: 2014-10-16 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] Concurrent loss of Ezh2 and Tet2 cooperates in the pathogenesis of myelodysplastic disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwama A.
  • 学会等名: The 72th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Yokohama, Japan
• [学会発表] Role of the polycomb group proteins in the maintenance of hematopoietic stem cells and restriction of tumor development (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwama A
  • 学会等名: 41st Annual Scientific Meeting of the ISEH
  • 発表場所: Amsterdam
  • 招待講演
• [学会発表] Role of the polycomb group proteins in the maintenance of hematopoietic stem cells and restriction of tumor development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwama A
  • 学会等名: The 74th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: Kyoto
  • 招待講演
• [学会発表] ヒストン修飾による造血幹細胞の機能制御
  • 著者名/発表者名: 岩間厚志
  • 学会等名: 第36回MCS23日本分子生物学会年会ワークショップ「細胞系譜とエピゲノムダイナミクス」
  • 発表場所: 神戸
• [図書] Annual Review 呼吸器 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永井厚志、巽浩一郎、桑野和善、高橋和久編
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Stem Cells and Cancer Stem Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Wendt G, Nakamura S, and Iwama A.
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: Springer.