統合的病態パスウェイ解析に基づく白血病の発症機構と治療基盤の確立

• 研究課題/領域番号: 24249055
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 44,850千円 (直接経費: 34,500千円、間接経費: 10,350千円); 2014年度: 14,300千円 (直接経費: 11,000千円、間接経費: 3,300千円); 2013年度: 14,170千円 (直接経費: 10,900千円、間接経費: 3,270千円); 2012年度: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円)
• キーワード: Refractory leukemia / Signaling pathway / EVI-1 / BAALC / DNMT3A / NF-kB / JAK2V617F / Lcn2 / Evi1 / オートファジー / 白血病 / Adiponectin / ASXL1

研究成果の概要

本研究では、Evi-1、BAALCといったAMLの予後不良関連因子の下流パスウェイと特異的な治療標的、Evi-1による急性白血病発症における重要な協調因子、治療抵抗性を示す白血病幹細胞分画の維持機構を明らかにした。またEvi-1の発現を可視化したマウスにおいて、Evi-1陽性細胞が白血病幹細胞をマークし、治療抵抗性と関連することを示した。さらに白血病の進展機序、周囲環境と白血病細胞の相互作用、エピゲノム異常が難治性白血病発症に果たす役割から、白血病の病態を統合的に明らかにした。これらは、難治性造血器腫瘍の治療耐性を克服し、根治に向けた新たな分子標的療法を開発する上で貴重な成果である。

研究成果

• [雑誌論文] Thrombopoietin/MPL signaling confers growth and survival capacity to CD41-positive cells in a mouse model of Evi1 leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa S, Arai S, Masamoto Y, Kagoya Y, Toya T, Watanabe-Okochi N, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 124 号: 24 ページ: 3587-3596
  • DOI: 10.1182/blood-2013-12-546275
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] JAK2V617F+ myeloproliferative neoplasm clones evoke paracrine DNA damage to adjacent normal cells through secretion of lipocalin-2. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kagoya Y, Yoshimi A, Tsuruta-Kishino T, Arai S, Satoh T, Akira S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 124 号: 19 ページ: 2996-3006
  • DOI: 10.1182/blood-2014-04-570572
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evi1 defines leukemia-initiating capacity and tyrosine kinase inhibitor resistance in chronic myeloid leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Goyama S, Kataoka K, Nasu R, Tsuruta-Kishino T, Kagoya Y, Nukina A, Kumagai K, Kubota N, Nakagawa M, Arai S, Yoshimi A, Honda H, Kadowaki T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 号: 42 ページ: 5028-5038
  • DOI: 10.1038/onc.2014.108
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Positive feedback between NF-κB and TNF-α promotes leukemia-initiating cell capacity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kagoya Y, Yoshimi A, Kataoka K, Nakagawa M, Kumano K, Arai S, Kobayashi H, Saito T, Iwakura Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 124 号: 2 ページ: 528-542
  • DOI: 10.1172/jci68101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distribution of serum erythropoietin levels in lower risk myelodysplastic syndrome cases with anemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakazaki K, Nannya Y, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 99(1) 号: 1 ページ: 53-56
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1485-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serial Profile of Vitamins and Trace Elements during the Acute Phase of Allogeneic Stem Cell Transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nannya Y, Shinohara A, Ichikawa M, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: In Press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-cell gene expression analysis reveals clonal architecture of blast-phase chronic myeloid leukaemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nukina A, Kagoya Y, Watanabe-Okochi N, Arai S, Ueda K, Yoshimi A, Nannya Y, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: In Press 号: 3 ページ: 580-91
  • DOI: 10.1111/bjh.12726
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mixed-type autoimmune hemolytic anemia with immune thrombocytopenia related with myositis and post-transplantation lymphoproliferative disorder. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogura M, Ichikawa M, Masuda A, Kandabashi K, Nannya Y, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: In Press 号: 5 ページ: 869-871
  • DOI: 10.1007/s00277-013-1887-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular reactive oxygen species mark and influence the megakaryocyte-erythrocyte progenitor fate of common myeloid progenitors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinohara A, Imai Y, Nakagawa M, Takahashi T, Ichikawa M, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 32 号: 2 ページ: 548-557
  • DOI: 10.1002/stem.1588
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription factor RUNX1 promotes survival of acute myeloid leukemia cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Goyama S, Schibler J, Cunningham L, Zhang Y, Rao Y, Nishimoto N, Nakagawa M, Olsson A, Wunderlich M, Link KA, Mizukawa B, Grimes HL, Kurokawa M, Liu PP, Huang G, and Mulloy JC.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 123 号: 9 ページ: 3876-3888
  • DOI: 10.1172/jci68557
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for RUNX1 in hematopoiesis and myeloid leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa M, Yoshimi A, Nakagawa M, Nishimoto N, Watanabe-Okochi N, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 97 号: 6 ページ: 726-734
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1347-3
  • NAID: 10031183728
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute myeloid leukemia with cryptic CBFB-MYH11 type D. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Ichikawa M, Kamikubo Y, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol. 巻: 6 ページ: 110-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of decreased-dose idarubicin for elderly patients with acute myeloid leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Ichikawa M, Nannya Y, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 43 号: 10 ページ: 1047-1051
  • DOI: 10.1093/jjco/hyt111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of iPS cells from normal and malignant hematopoietic cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kumano K, Arai S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 98 号: 2 ページ: 145-182
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1385-x
  • NAID: 10031194728
  • 査読あり
• [雑誌論文] Moxifloxacin is more effective than tosufloxacin in reducing chemotherapy-induced febrile neutropneia in patients with hematological malignancies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinohara A, Yoshiki Y, Masamoto Y, Hangaishi A, Nannya Y, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: 54 号: 4 ページ: 794-798
  • DOI: 10.3109/10428194.2012.725848
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous increase in 1,3-β-D-glucan and procalcitonin levels in Pseudomonas aeruginosa infection. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koya J, Nannya Y, Kobayashi H, Okugawa S, Moriya K, Kurokawa M.
  • 雑誌名: J Infect 巻: 67 号: 2 ページ: 164-166
  • DOI: 10.1016/j.jinf.2013.03.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simple but powerful prognostic scoring model for MALT lymphoma: a retrospective study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Nannya Y, Yoshizato T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 92 号: 3 ページ: 421-423
  • DOI: 10.1007/s00277-012-1585-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique association of Waldenström macroglobulinemia with optic neuritis and monoclonal T cell expansion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Yoshimi A, Masuda A, Ichikawa M, Yatomi Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 98 号: 2 ページ: 247-249
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1372-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of Schizophyllum commune sinusitis following unrelated cord blood transplantation for acute lymphoblastic leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Toya T, Shinohara A, Tatsuno K, Seo S, Nannya Y, Ichikawa M, Makirnura K Moriya K, Kurokawa M
  • 雑誌名: lnternational Journal of Hematology 巻: 98 号: 2 ページ: 261-263
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1362-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment with recombinant thrombomodulin for B-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome complicated by disseminated intravascular coagulation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uni M, Yoshimi A, Maki H, Maeda D, Nakazaki K, Nakamura F, Fukayama M, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol 巻: 6 ページ: 1190-1194
  • NAID: 120007089059
• [雑誌論文] Transformation of follicular lymphoma in the retroperitoneal muscles demonstrated by CT-guided needle biopsy of FDG-avid lesions; case series. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uni M, Nakamura F, Yoshimi A, Shinozaki-Ushiku A, Hosoi A, Nakazaki K, Nannya Y, Fukayama M, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol 巻: 7 ページ: 402-406
• [雑誌論文] The shortest isoform of C/EBPβ, Liver inhibitory protein (LIP) , collaborates with Evi1 to induce AML in a mouse BMT model (2013)
  • 著者名/発表者名: Okochi, N., Yoshimi, A., Sato, T., Ikeda, T., Kumano, K., Taoka, K., Sato, Y., Shinohara, A., Tsuruta, A., Masuda, A., Yokota, H., Yatomi, Y., Takahashi, K., Kitaura, J., Kitamura, T. and Kurokawa, M
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 号: 20 ページ: 4142-4155
  • DOI: 10.1182/blood-2011-07-368654
  • NAID: 10031196292
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of HLA-matched unrelated transplantation in adult patients with Ph chromosome-negative ALL in first remission. A decision analysis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kako S
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 未定 号: 8 ページ: 1077-1083
  • DOI: 10.1038/bmt.2013.4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of a donor source on adult Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia: a retrospective analysis from the Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Working Group of the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki S
  • 雑誌名: Annals of Oncology 巻: 未定 号: 6 ページ: 1594-1602
  • DOI: 10.1093/annonc/mds655
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical evaluation of WT1 mRNA expression levels in peripheral blood and bone marrow in patients with myelodysplastic syndromes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ueda Y
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: 未定 号: 7 ページ: 1450-1458
  • DOI: 10.3109/10428194.2012.745074
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erythroleukemia showing early erythroid and cytogenetic responses to azacitidine therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Sho Hangai
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 92 号: 5 ページ: 707-709
  • DOI: 10.1007/s00277-012-1603-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early-onset Therapy-related Myelodysplastic Syndrome Originating from Prolonged Myelosuppression after Fludarabine-based Therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 51 号: 24 ページ: 3427-3430
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.51.8310
  • NAID: 130003308168
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of induced pluripotent stem cells from primary chronic myelogenous leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Keiki Kumano
  • 雑誌名: BLOOD 巻: 119 号: 26 ページ: 6234-6242
  • DOI: 10.1182/blood-2011-07-367441
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of procalcitonin with liquid-phase binding assay in hematological malignancy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koya J
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 巻: 413 号: 19-20 ページ: 1633-1636
  • DOI: 10.1016/j.cca.2012.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prdm3 and Prdm16 are H3K9me1 methyltransferases required for mammalian heterochromatin integrity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Pinheiro I
  • 雑誌名: Cell 巻: 150 号: 5 ページ: 948-960
  • DOI: 10.1016/j.cell.2012.06.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thalidomide maintenance therapy for patients with multiple myeloma: meta-analysis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kagoya Y
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 36 号: 8 ページ: 1016-1021
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2012.04.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intensive chemotherapy for elderly patients with acute myelogeneous leukemia: a propensity score analysis by the Japan Hematology and Oncology Clinical Study Group (J-HOCS). (2012)
  • 著者名/発表者名: Oshima K
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 91 号: 10 ページ: 1533-1539
  • DOI: 10.1007/s00277-012-1487-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple phosphorylation sites are important for RUNX1 activity in early hematopoiesis and T-cell differentiation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi M, Goyama S, Kawazu M, Nakagawa M, Ichikawa M, Imai Y, Kumano K, Asai T, Mulloy JC, Kraft AS, Takahashi T, Shirafuji N, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 42 号: 4 ページ: 1044-1050
  • DOI: 10.1002/eji.201040746
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary MALT lymphoma of the urinary bladder in the background of interstitial cystitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Nakamura F, Nannya Y, Nomiya A, Arai S, Ichikawa M, Homma Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Annals of Hematology in press 巻: 91 号: 9 ページ: 1505-1506
  • DOI: 10.1007/s00277-012-1419-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of primary intraocular lymphoma with rituximab, high dose methotrexate, procarbazine, and vincristine chemotherapy, reduced whole-brain radiotherapy, and local ocular therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Taoka K
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 157 号: 2 ページ: 252-254
  • DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.08938.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ecotropic viral integration site 1, stem cell self-renewal and leukemogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 号: 8 ページ: 1371-1377
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02303.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphoma with specific affinity to endocrine organs (2011)
  • 著者名/発表者名: 森田剣
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: Nov 22 号: 7 ページ: 1149-1150
  • DOI: 10.1007/s00277-011-1372-3
  • 査読あり
• [学会発表] Enhanced autophagy promotes survival of peripheral blast cells from murine acute myeloid leukemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo Y, Koya J, Kataoka K, Tsuruta-Kishino T, Morita K, Sato T, Kurokawa M.
  • 学会等名: The 56th ASH Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] BAALC promotes leukemogenesis by MAPK-dependent proliferation and KLF4-derived differentiation block (2014)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Masamoto Y, Kagoya Y, Kataoka K, Koya J, Yashiroda H, Sato T, Murata S, Kurokawa M
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of the Japanise Society of Hematology
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] The Genetic Landscape Of FPD/AML Revealed CDC25C Mutation As a Driver That Promotes Malignant Transformation (2013)
  • 著者名/発表者名: Akihide Yoshimi, Takashi Toya, Masahiro Nakagawa, Masahito Kawazu, Yasuhito Nannya, Motoshi Ichikawa, Shunya Arai, Hironori Harada, Kensuke Usuki, Yasuhide Hayashi, Etsuro Ito, Keita Kirito, Hideaki Nakajima, Hiroyuki Mano, and Mineo Kurokawa.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meetingand Exposition
  • 発表場所: New Orleans
• [学会発表] Modeling Chronic Myelomonocytic Leukemia Through Patient-Derived Induced Pluripotent Stem Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Kataoka, Kazuki Taoka, Masashi Miyauchi, Masataka Hosoi, Keiki Kumano, Shunya Arai, Kazuhiro Toyama, Genta Nagae, Wei Qu, Shinichi Morishita, Hiroyuki Aburatani, and Mineo Kurokawa.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meetingand Exposition
  • 発表場所: New Orleans
• [学会発表] Disease-Specific Induced Pluripotent Stem Cells Recapitulate The Pathophysiology Of Familial Platelet Disorder With Predisposition To Acute Myelogenous Leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Shunya Arai, Hiromitsu Iiduka, Naoya Takayama, Miyauchi Masashi, Kazuki Taoka, Keisuke Kataoka, Masataka Hosoi, Keiki Kumano, Koji Eto, and Mineo Kurokawa.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meetingand Exposition
  • 発表場所: New Orleans
• [学会発表] Anti-Obese Hormone Adiponectin Regulates Emergency Hematopoiesis and Antibacterial Response Through Downregulation Of Socs3 In Hematopoietic Progenitor Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Masamoto, Shunya Arai, Tomohiko Sato, Akihide Yoshimi, Iseki Takamoto, Naoto Kubota, Takashi Kadowaki, and Mineo Kurokawa.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meetingand Exposition
  • 発表場所: New Orleans
• [学会発表] Leukemia-Associated Mutations Of DNMT3A Inhibit Differentiation Of Hematopoietic Stem Cells and Promote Leukemic Transformation Through Abberant Recruitment Of Bmi1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Junji Koya, Keisuke Kataoka, Takako Tsuruta-Kishino, Hiroshi Kobayashi, Kensuke Narukawa, Tomohiko Sato, and Mineo Kurokawa.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meetingand Exposition
  • 発表場所: New Orleans
• [学会発表] Loss Of p53 Induces Leukemic Transformation In a Murine Model Of JAK2V617F-Induced Polycythemia Vera (2013)
  • 著者名/発表者名: Takako Tsuruta-Kishino, Keisuke Kataoka, Hiroshi Kobayashi, Junji Koya, Kensuke Narukawa, Tomohiko Sato, and Mineo Kurokawa.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meetingand Exposition
  • 発表場所: New Orleans
• [学会発表] JAK2V617F Mutation Evokes Paracrine DNA Damage To Adjacent Normal Cells Via Secretion Of Lipocalin-2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuki Kagoya, Shunya Arai, Akihide Yoshimi, Takako Tsuruta-Kishino, Keisuke Kataoka, and Mineo Kurokawa.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meetingand Exposition
  • 発表場所: New Orleans
• [学会発表] BAALC Acts As a Scaffold-Like Protein In The ERK Signaling Pathway and Promotes Leukemogenesis By Facilitating MEK–mediated ERK Activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Ken Morita, Keisuke Kataoka, Junji Koya, Takako Tsuruta, Tomohiko Sato, and Mineo Kurokawa.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meetingand Exposition
  • 発表場所: New Orleans
• [学会発表] iPS細胞を用いた造血器腫瘍研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 黒川 峰夫
  • 学会等名: 第12回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 血液疾患とiPS細胞 (2012)
  • 著者名/発表者名: 黒川 峰夫
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 招待講演